Resumen
La terapia con linfocitos T modificados por ingeniería genética se fundamenta en la inducción de la expresión en la membrana de linfocitos T extraídos del propio paciente de receptores quiméricos CAR o TCR. Estos receptores se diseñan para el reconocimiento específico de antígenos tumorales. Mientras que en el campo de la hematología la FDA aprobó en el 2017 la primera terapia con linfocitos T-CAR, en el caso de los tumores de órgano sólido numerosos fármacos han sido testados en ensayos clínicos, sin resultados concluyentes hasta la fecha. Por ello, hemos realizado una revisión del panorama de ensayos clínicos con T-CAR/T-TCR para el tratamiento de tumores de órgano sólido con el objetivo de analizar en qué punto de desarrollo se encuentra actualmente esta terapia, cuáles son sus límites y sus retos y si existen fundamentos teóricos o preclínicos destinados a superarlos. Encontramos 297 ensayos publicados desde el 2003 en NIH’s ClinicalTrials.gov, desarrollados en 15 países, mayoritariamente China (51,9%) y EEUU (39,4%). El 84,8% emplearon el receptor CAR y el 15,2% TCR. Únicamente el 2,7% se encontraban en fase 2 o fase 2/3, sólo el 14,5% figuraban como completados o terminados y exclusivamente el 3,4% disponían de resultados publicados. Estos datos sustentan la conclusión de que probablemente sea necesario el fortalecimiento de la fase preclínica antes de lograr una aproximación exitosa mediante la terapia con T-CAR/T-TCR para el tratamiento de tumores de órgano sólido.
Introducción
La terapia con linfocitos T modificados genéticamente consiste en extraer linfocitos T CD8 del paciente para transformarlos in vitro y dirigir su capacidad citotóxica, concretamente contra las células tumorales. En el laboratorio se induce la expresión de un receptor quimérico T-CAR o T-TCR en la membrana plasmática del linfocito. Estos receptores están diseñados para el reconocimiento específico de un antígeno tumoral, por lo que esta terapia se engloba tanto dentro de la inmunoterapia como de las terapias celulares dirigidas. Mientras que el receptor quimérico CAR reconoce antígenos de membrana situados en la superficie de la célula tumoral, el receptor quimérico TCR lo hace a través del complejo primario de histocompatibilidad tipo 1 (MHC-I) de tal forma que reconoce antígenos citoplasmáticos que han sido previamente procesados por el sistema de retículo endoplásmico intracelular lisosomal [1, 2]. La terapia con linfocitos T CAR es ampliamente conocida por sus buenos resultados en el tratamiento de tumores hematológicos. Sin embargo, se han diseñado estrategias para tratar tumores de órgano sólido que emplean linfocitos CAR-T y linfocitos TCR-T [2]. Los receptores quiméricos se componen de tres dominios: un fragmento variable extracelular de cadena única (scFv) (responsable del reconocimiento del antígeno), un entorno transmembrana (que cumple funciones de anclaje a la membrana de las células T y transducción de señales) y una porción intracelular que consiste principalmente en un subdominio tirosina-quinasa conocido como ITAM (motivo de activación basado en tirosina inmunorreceptor), responsable de la transducción de la cascada de señalización. Según la complejidad del dominio intracelular, se distinguen cuatro generaciones de receptores quiméricos según se añadan al subdominio ITAM (primera generación) uno o dos subdominios coestimuladores (segundo y tercero) y sistemas de liberación de sustancias como citocinas o anticuerpos (cuarta generación) [3]
Irene Solana López 1, David Gutiérrez Abad 1, Ana Manuela Martín Fernández de Soignie 1, Nadia Sánchez Baños 1, Carlos de Zea Luque 1, Fátima Escalona Martín 1, Carmen Pantín González 1, Elia Martínez Moreno 1, Beatriz Losada Vila 1, Diego Malón Giménez1 Ignacio Juez Martel 1, Laura Rodríguez Lajusticia 1, Julia Calzas Rodríguez 1, Juan Antonio Guerra Martínez. 1
- Servicio de Oncología Médica, Hospital Universitario de Fuenlabrada, Madrid, España.
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