El linfoma de Hodgkin clásico (LHc) se caracteriza histológicamente por un escaso número de células malignas en un microambiente dominado cuantitativamente por células inmunitarias reactivas. El inmunofenotipo característico de la célula de Hodgkin/ Reed Sternberg (HRS) es fuertemente positivo para CD30 e IRF4. El CD15 se observa en sólo el 75% de los casos(1-5). Las células de HRS, en contraste, no tienen una expresión significativa de marcadores clásicos de linaje B como el CD20 y el CD79a, así como factores de transcripción de linfocitos B (Oct-2, BOB.1, PU.1) con excepción del PAX5 presente en la mayoría de los casos(6-10). La pérdida de los rasgos fenotípicos de linaje B responde a varios mecanismos que probablemente funcionen sinergísticamente. Se ha descripto hipermetilación de promotores, silenciamiento epigenético de reguladores claves de la progenie B, patrones de expresión aberrante de moduladores de la cromatina como las proteínas de grupo polycomb e hiperregulación de antagonistas de la transcripción (ID2, NOTCH1)(11- 14). Estos hallazgos pueden promover el desarrollo de estrategias que interfieren con el programa de regulación epigenética como el mocetinostat, panobinostat o vorinostat, a más que estos agentes tienen también efectos antiproliferativos e inmunomoduladores(15-18). Otra estimulante vía de estudios in vitro busca restaurar el fenotipo B mediante moléculas de regulación epigenética que, con el agregado de trióxido de arsénico, han logrado la re-expresión de CD20, un blanco clásico en el tratamiento de linfomas de linaje B, sobre el que se puede actuar con anticuerpos anti CD20 u otras pequeñas moléculas como idelalisib e ibrutinib(19,20). Además, la restauración de la expresión de CD19 podría incorporar a las células T con receptores quiméricos de antígeno (CART), dirigidas contra el CD19 o los anticuerpos bi-específicos anti CD3/CD19 (blinatumomab)(21,22). La molécula conjugada anticuerpo-droga brentuximab-vedotin (BV) es una inmunoglobulina G1 monoclonal recombinante quimérica unida en forma covalente a la monometil auristatina E, un agente que inhibe el ensamble de la tubulina en los microtúbulos. Al unirse al epitope CD30, fuertemente expresado por las células de HRS, mediante el anticuerpo específico, la droga se internaliza e induce la apoptosis de la célula de HRS(36-37). El BV se está utilizando en varios esquemas de tratamiento de segunda línea, tratamientos de salvataje o consolidación luego de la quimioterapia de altas dosis seguida trasplante de células hemopoyéticas autólogas (TCHA) en pacientes de alto riesgo(23-25). Se ha publicado recientemente una mejoría en la sobrevida libre de progresión (SLP) en la rama tratada en primera línea con doxorrubicina-vinblastina-dacarbacina-BV vs el clásico esquema ABVD como reporte preliminar del estudio aleatorizado internacional ECHELON-1(26). El CD30 ha sido explorado también como blanco de células CART específicas. Un dato interesante es que estas células actúan sobre la célula blanco con independencia del complejo mayor de histocompatibilidad, cuyos antígenos de clase I y II se encuentran poco expresados en las células de HRS(27-29). Aproximadamente un 40% de los LHc están asociados al virus de Epstein-Barr (VEB), porcentaje que tiende a ser más elevado en países con ingresos medios y bajos y en pacientes con inmunodeficiencias primarias o secundarias(30). La expresión del VEB corresponde al patrón de latencia tipo II, con positividad para EBER, LMP-1, LMP-2 y EBNA. El uso de líneas celulares de linfocitos T citotóxicos EBV específicos puede constituir una manera atractiva de contribuir al control de la enfermedad(31-33). Asimismo, otras dianas potenciales, como el MAGE4A, la survivina, PRAME, etc. se han identificado y explorado(34,35). Muy recientemente un estudio pudo identificar la presencia de CD83 en la membrana de las células de HRS con efectos inmunodepresores sobre linfocitos B y T a los que se incorpora por trogocitosis y su expresión soluble (sCD83) como potencial nuevo biomarcador para LH. El CD83 es también blanco potencial de un anticuerpo monoclonal con efecto directo de citotoxicidad mediada por anticuerpos y revirtiendo sus efectos inmunosupresores(36). Varias alteraciones genéticas causan la activación aberrante de las vías de señalización canónica y no-canónica del NF-κβ(37-40). Del mismo modo, la activación de la señalización del JAK-STAT se debe a ganancias aberrantes(41,42) o mutaciones que inactivan a reguladores negativos (SOCS1 y PTPN1)(43,44). Existen inhibidores de JAK como el pacritinib o ruloxitinib evaluados en estudios clínicos con pobres resultados(45,46). Se ha propuesto actuar sobre las PIM kinasas, altamente expresadas en la superficie de la célula de HRS, para inhibir tanto la vía de señalización NF-κβ como la del JAK-STAT(47). Los inhibidores de la vía de señalización PI3K-AKT se han utilizado con el mismo objetivo (everolimus)(48,49). Luego de la exposición a antígenos y a la activación de los linfocitos T se expresan los puntos de regulación inmunes (immune checkpoints) en la superficie de las células T para inhibir la función citotóxica. Este mecanismo normal es aprovechado por las células malignas para escapar a la detección por el sistema inmune(50). El LHc tiene una alta expresión de PD-L1 debido a ganancia en el número de copias del 9p24.1, la activación vía JAK2 y la infección por VEB(64,65). El punto de regulación clínicamente más relevante en LHc es PD-1. Su ligando (PD-L1) no sólo está presente en la superficie de las células de HRS, sino también en los macrófagos asociados al tumor que contribuyen aún más al agotamiento de los linfocitos T(51,52). La unión PD-1/PD-L1 bloquea la función antitumoral de las células T inhibiendo la señalización de receptores co-estimuladores e induciendo la transcripción de genes conocidos como supresores de la función de los linfocitos T(53). Además de PD-1, otros puntos de regulación inmune pueden expresarse en la superficie de los linfocitos T (i.e. CTLA-4, LAG-3, TIM 3, 2B4, CD160, BTLA y CD112R/TIGIT), contribuyendo al agotamiento de la función T. Los inhibidores de los puntos de regulación inmune (immune checkpoint inhibitors), nivolumab, pembrolizumab y avelumab, constituyen una estrategia efectiva revirtiendo el proceso de agotamiento de los linfocitos T y restaurando su función citotóxica(54,55). Paralelamente las células de HRS que más expresan los antígenos del complejo mayor de histocompatiblidad de clase II, tienen la mayor probabilidad de responder a los inhibidores inmunes de los puntos de regulación (IIC).

Zubizarreta P

Jefe de Servicio de Hematología y Oncología Hospital de Pediatría Garrahan

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