La hemofilia es una enfermedad hemorrágica ligada al cromosoma X, producida por la deficiencia del factor VIII (hemofilia A) o IX (hemofilia B) Las manifestaciones clínicas de la enfermedad sin adecuado tratamiento son los sangrados prolongados, principalmente hemartrosis. Tobillos, rodillas y codos se afectan con mayor frecuencia. La hemorragia puede ocurrir en cualquier órgano o tejido, particularmente después de un trauma. El sangrado musculoesquelético es característico en la hemofilia, aunque también puede ocurrir en mucosas, particularmente epistaxis. Pueden ocurrir sangrados graves que comprometen la sobrevida de los pacientes, sobre todo en las formas severas. HA o HB se definen como leves cuando FVIII/FIX >5%, moderada entre 1% y 5%, y severa cuando eslos buenos resultados obtenidos con tratamiento de profilaxis en el grupo sueco liderado por la Dra. Nilsson. El beneficio en la salud osteoarticular de los pacientes cambia la mirada terapéutica a partir de ese momento(5). El tratamiento estándar para pacientes con hemofilia severa es ofrecer la profilaxis con infusiones de FVIII o FIX endovenoso, con el objetivo de lograr >1%, obteniendo marcada disminución de sangrados y mejor sobrevida. Estudios observacionales y randomizados demostraron los beneficios de la profilaxis para adultos y niños con hemofilia(6). La extraordinaria evidencia observada en el estudio de Manco-Johnson fue determinante. El JOS (Joint Outcome Study) mostró una disminución en los eventos anuales de sangrado (17.7 a demanda, 3.3 profilaxis), requiriendo 3 veces más dosis de FVIII con un mayor costo de tratamiento. El grupo sueco fue pionero en esta observación, que consiste en lograr niveles de FVIII >1%. Para lograrlo se necesitan usar regímenes de 2-3 veces por semana, según la vida media de FVIII/FIX respectivamente(7). La cantidad de pacientes con acceso y cumplimiento real de la profilaxis es variable. La carga de las infusiones intravenosas frecuentes, el costo y la disponibilidad del concentrado contribuyen a tasas inferiores al ideal de uso continuo de la profilaxis(8-9). La corta vida media del FVIII y FIX hace que se requieran infusiones frecuentes para mantener un nivel >1%(10-11). Por otra parte, un 25-30% de los pacientes con HA y un 10% con HB tienen riesgo de desarrollo de inhibidor, que aumenta el riesgo de sangrado y mortalidad. Estos pacientes requieren tratamiento con drogas circunvalantes (bypasseantes) de alto costo y menor efectividad que FVIII o FIX(12-5). Por lo tanto, el desarrollo de productos con menor inmunogenicidad y mayor vida media ha sido motivo de búsqueda por parte de la investigación básica y clínica(16). Una vez que el FVIII es sintetizado a partir del gen localizado en el cromosoma X, se somete a modificaciones postraduccionales, como la N-glicosilación y sulfatación, que son importantes para la interacción con el FvW (factor von Willebrand) que, además de ser importante en la estabilidad del FVIII, interviene en su vida media y también en su inmunogenicidad(17). Los métodos más comunes para prolongar la vida media del FVIII han sido conjugación de FVIII con moléculas más grandes como polietilenglicol (PEG), albúmina, o a la inmunoglobulina humana Fc. La conjugación con albúmina aprovecha la vida media natural de la albúmina, mientras que la PEGilación protege al FVIII de enzimas proteolíticas. La conjugación Fc aprovecha la existencia del receptor Fc neonatal que permite la protección y recirculación del FVIII a través de esta vía del receptor(6). Por otra parte, está el FVIII recombinante de cadena simple con gran afinidad con FVW, extendiendo su vida media con potencial menor inmunogenicidad(7-11). Características similares tendría el rFVIII de origen celular humano(18-20). Además de los concentrados con vida media extendida (EHL)se han desarrollado en los últimos 5 años otras alternativas terapéuticas como un anticuerpo biespecífico que funciona como un FVIIIa activado (FVIIIa) para la hemofilia A con y sin inhibidores, un ARN de interferencia (ARNi) que inhibe síntesis de antitrombina III (ATIII) y anticuerpos contra el inhibidor de la vía del factor tisular (TFPI). Finalmente, hay varios ensayos de terapia génica para la hemofilia B y A, con resultados alentadores. Estas novedades terapéuticas advierten un cambio muy importante para el futuro manejo de la hemofilia en los países desarrollados, donde algunos de estos productos ya han sido registrados y es una incógnita su extensión al mundo subdesarrollado, ya que se desconocen los costos de los mismos.

Arbesú G Servicio de Hematología.

Hospital Humberto Notti. Mendoza

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