Resumen
En un artículo (1) sobre terapia epigenética publicado hace poco más de 10 años, decíamos: “... el desarrollo de nuevos tratamientos altamente eficaces que presentan menores efectos secundarios para el paciente plantea un quiebre respecto a la terapéutica oncológica tradicional. Por un lado, ofrecen una expectativa mayor de supervivencia y una mejor calidad de vida, y por el otro, alcanzan a un número extenso de enfermos...”. Después de tanto tiempo transcurrido, cabe preguntarse si dichas expectativas se han hecho realidad. Los agentes hipometilantes (HMAs) han significado sin duda un avance terapéutico en la práctica diaria, pero su efectividad real no ha sido tan contundente como la esperada. Por lo tanto, esta terapéutica ha dejado abierta una amplia brecha entre las necesidades de muchos pacientes y los alcances reales de la misma. En este escenario de controversias se han desarrollado una serie de investigaciones prometedoras que podrían modificar el panorama a corto o mediano plazo. En el presente trabajo se analizarán los logros y las limitaciones del tratamiento hipometilante, procurando delinear futuras posibilidades terapéuticas. Este artículo constará de cuatro partes que tendrán como objetivo responder: ¿qué hemos aprendido en estos últimos 10 años de la experiencia internacional? (parte 1), ¿cómo fue la experiencia local en Latinoamérica? (parte 2), ¿cuáles son los sistemas de estratificación recientemente validados que predicen resultados en el período post-falla al hipometilante? (parte 3) y ¿qué tratamiento debería utilizarse luego del fracaso al hipometilante? (parte 4).
Parte 1. “Algo más de 10 años de experiencia”1.1 Generalidades de los hipometilantes
Los síndromes mielodisplásicos (SMD) son un grupo heterogéneo de enfermedades clonales de las células madres hematopoyéticas que se caracterizan por displasia medular, citopenia periférica y riesgo de transformación leucémica. Afectan a la población longeva, con una mediana de edad al diagnóstico de 71 años y una incidencia de 4,9 casos nuevos por cada 100.000 habitantes por año(2,3). Tienen un impacto sustancial en la calidad de vida, en especial sobre las comorbilidades prexistentes y la mortalidad. En EEUU la FDA aprobó el primer agente hipometilante, la azacitidina (AZA), en el año 2004 y dos años más tarde a la decitabina (DAC). La experiencia adquirida en más de 10 años utilizando estos dos agentes terapéuticos ha sido exhaustivamente revisada por distintos autores, entre ellos el Dr. Mikkael A. Sekeres(4), quien describió una serie de recomendaciones basadas en la literatura general y en su propia práctica. Este autor resaltó que, para optimizar el uso de un agente hipometilante, habría que seleccionar minuciosamente a los candidatos, utilizar variables de predicción de respuesta a la terapéutica y potenciar la actividad epigenética con otras drogas. El tratamiento hipometilante se caracteriza por tener ciertas ventajas y desventajas que se han revisado y publicado en numerosos trabajos científicos. Estas particularidades permiten establecer diferencias con la quimioterapia estándar. Algunas de las ventajas a mencionar son: capacidad de prolongar la sobrevida, mejoría hematológica significativa aún sin lograr la remisión completa, no requerir internación, menor toxicidad y poder ser administrado a pacientes muy mayores (7,24). Por otro lado, dentro de las desventajas: son tratamientos largos y continuos, tienen muchas veces una efectividad retardada a partir del 4to al 6to ciclo, puede haber refractariedad y son frecuentes las recaídas, dado que el efecto epigenético que logra no suele ser muy profundo y no erradica definitivamente al clon mielodisplásico(29,30).Entre otras peculiaridades del tratamiento se señala que la interrupción de la terapéutica por más de 6 semanas, por la causa que fuere, favorecería la aparición de resistencia o recaída temprana y, por otro lado, que los portadores de cariotipos complejos o de mal pronóstico son más proclives a una respuesta inicial favorable pero no muy duradera(68)
Marcelo Iastrebner
Servicio de Hematología del Sanatorio Sagrado Corazón
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http://revistahematologia.com.ar/index.php/Revista/article/view/87/183
