Resumen

En un artículo(1) sobre terapia epigenética publicado hace poco más de 10 años, decíamos: “…El desarrollo de nuevos tratamientos altamente eficaces que presentan menores efectos secundarios para el paciente plantea un quiebre respecto a la terapéutica oncológica tradicional. Por un lado, ofrecen una expectativa mayor de supervivencia y una mejor calidad de vida, y por el otro, alcanzan a un número extenso de enfermos…”. Después de tanto tiempo transcurrido, cabe preguntarse si dichas expectativas se han hecho realidad.
Los agentes hipometilantes (HMAs) representan un avance terapéutico en la práctica diaria, pero su real efectividad no ha sido tan contundente como la esperada. Por lo tanto, esta terapéutica ha dejado abierta una amplia brecha entre las necesidades de muchos pacientes y los alcances reales de la misma.
En este escenario de controversias, se han desarrollado una serie de investigaciones prometedoras que podrían modificar el panorama a corto o mediano plazo.
En el presente trabajo se analizarán los logros y las limitaciones del tratamiento hipometilante procurando delinear futuras posibilidades terapéuticas.
Este artículo consta de cuatro partes y tiene como objetivo responder ¿qué hemos aprendido en estos últimos 10 años de la experiencia internacional? (parte 1), ¿cómo fue la experiencia local en Latinoamérica? (parte 2), ¿cuáles son los sistemas de estratificación recientemente validados que predicen resultados en el período post-falla al hipometilante? (parte 3) y ¿qué tratamiento debiera utilizarse luego del fracaso a la terapia epigenética? (parte 4).

Parte 3“Más allá de los hipometilantes”Sistemas de estratificación de riesgo para el período  ̈post-falla al hipometilante ̈

Dado  que  no  hay  un  tratamiento  estándar  validado para este período, las opciones terapéuticas actuales incluyen la participación en ensayos clínicos, el uso secuencial  de  hipometilantes,  diferentes  regímenes  de  terapia  convencional  con  o  sin  trasplante  alogénico  (allo-SCT)  o,  simplemente,  un  tratamiento  de soporte. ¿Existen modelos predictivos de riesgo para pacientes que fallan a los hipometilantes? (Ta-bla 1).Algunos  sistemas  de  predicción  como  el  IPSS,  WPSS,  MDASS  e  IPSS-R  no  han  podido  ser  validados en el período post-falla al HMA. Cuando un paciente  con  SMD-AR  (SMD  de  alto  riesgo)  no  responde  al  hipometilante,  la  mediana  de  SV  (so-brevida)  suele  ser  muy  corta  (de  aproximadamen-te 4 a 6 meses). Este grupo de pacientes constituye una población propicia para ser incluida en ensayos clínicos. En este sentido, Nazha y colaboradores(2), utilizando el registro de SMD de un consorcio norteamericano (SEER), analizaron retrospectivamente nuevas  variables,  y  las  compararon  con  los  sistemas tradicionales. Los pacientes eran ≥18 años con SMD  INT-2/AR  (intermedio-2/alto  riesgo)  acorde  con  IPSS  y  fueron  revaluados  al  fallar  el  hipometilante. El fracaso al tratamiento fue definido como “la  no  respuesta  a  DAC  (decitabina)  o  AZA  (azacitidina)  después  de  4  o  6  ciclos  respectivamente”  y descripta como “enfermedad estable, enfermedad progresiva o en transformación leucémica”. De los 850 pacientes, 450 cumplían con los criterios de inclusión,  recibiendo  AZA  (69%)  y  DAC  (31%).  La  mediana de edad fue 70 años (rango 35-91) e, interesantemente, todos los pacientes que recibieron <4 ciclos  tuvieron  enfermedad  progresiva.  El  tiempo  entre el inicio del tratamiento y la falta de respuesta al  mismo  fue  9.2  meses  (95%  CI  rango  7.6  a  11.3  meses). El 55.6% progresó a LMA, el tiempo desde el  inicio  de  tratamiento  hasta  la  progresión  fue  de  8.5 meses (95% CI -intervalo de confianza- rango 7.8  a  10.5  meses).  En  este  trabajo  ni  el  estatus  de  la enfermedad (recaída o refractaria), ni la duración de la respuesta al hipometilante tuvieron impacto en la sobrevida (SV). El consorcio norteamericano de SMD definió un índice de 6 variables: 1.- edad; 2.- ECOG; 3.- blastos en médula ósea; 4.- citogenético; 5.- recuento de plaquetas y 6.- dependencia transfusional. Estas variables estratificaron mejor el riesgo en el período post-falla al hipometilante. En el modelo descripto, los pacientes fueron clasificados en bajo riesgo (índice <2.5 con una mediana de SV 11 meses) y alto riesgo (índice ≥2.5 con una mediana de SV 4.5 meses). En el trabajo de Prebert T y colaboradores(3) se reportaron pacientes con SMD del Registro  DFM  (Grupo  Francophone)  que  incluían  AREB-T con al menos un ciclo de tratamiento. La AZA fue suspendida ante la falta de eficacia, progresión o intolerancia. En este estudio se evaluaron 223 pacientes, 82 eran de bajo riesgo y 141 de alto riesgo, la mediana de edad fue 69 años con un predominio del sexo masculino. (Gráfico 1)

Dr. Marcelo Iastrebner

Servicio de Hematología del Sanatorio Sagrado Corazón

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