13/06/2023
Nuevos datos de un estudio clínico de fase I/II en curso muestran que el inhibidor selectivo de ALK-2 zilurgisertib solo o en combinación con ruxolitinib (Jakavi) fue seguro y bien tolerado para el tratamiento de la mielofibrosis anémica.
En el estudio clínico abierto y multicéntrico INCB00928-104 (NCT04455841), se incluyeron pacientes mayores de 18 años con mielofibrosis primaria o post-policitemia vera confirmada histológicamente. Los endpoints primarios del estudio fueron la seguridad y la tolerabilidad del enfoque de tratamiento, incluida la evaluación de toxicidades de límite de dosis, la dosis máxima tolerada y la dosis recomendada para la ampliación del estudio. Entre los endpoints secundarios más importantes se encontraban la eficacia en relación con la respuesta a la anemia, la farmacocinética (PK) del medicamento y la farmacodinamia, en particular los parámetros relacionados con la concentración del regulador del hierro hepcidina y el metabolismo del hierro.
Mejora de la anemia en pacientes no dependientes de transfusiones
Los resultados presentados en el ASCO Annual Meeting 2023 mostraron que al momento del corte de datos del 15 de febrero de 2023, no se registraron toxicidades de límite de dosis bajo la monoterapia con Zilurgisertib (grupo de tratamiento A; n=20) o bajo la combinación de Ruxolitinib (grupo de tratamiento B; n=16). Además, al momento de la evaluación, aún no se había alcanzado la dosis máxima tolerada.
En los pacientes no dependientes de transfusiones de sangre, se observó una mejora de la anemia en 1 de los 6 pacientes tratados con una dosis de 200 mg en el grupo A. En el grupo B, esto se logró en 3 de los 9 pacientes tratados con las dosis de 100 mg y 200 mg. Se definió una mejora de la anemia como un aumento de la hemoglobina de al menos 1,5 g/dl.
En dos pacientes con mejoría de la anemia se observó una respuesta duradera durante un período de más de 12 semanas. En los pacientes dependientes de transfusión, solo se observó una mejora de la anemia en el Grupo A al momento de la evaluación de los datos. Sin embargo, ninguno de los 11 pacientes evaluables de este grupo había alcanzado una mejora de la anemia hasta ese momento.
Tolerancia
En el análisis de seguridad, se detectaron eventos adversos relacionados con el tratamiento de grado 3 o superior en un total de 11 pacientes de ambos grupos. Las toxicidades graves más frecuentes fueron trombocitopenia, seguida de COVID-19, epistaxis y astenia.
Los eventos adversos frecuentes de cualquier grado en los grupos A y B incluyeron hiperuricemia, náuseas, disnea, edema periférico, COVID-19, tos, disfagia, epistaxis, fatiga, insomnio, dolor muscular, picazón, trombocitopenia, vómitos, astenia, hipercalemia y infección urinaria.
Hipótesis y base de la investigación
La base de la investigación de zilurgisertib se basa en la hipótesis de que el uso de un inhibidor de ACVR1/ALK2 podría reducir los niveles de hepcidina y aliviar la anemia en este grupo de pacientes. En muchos pacientes con mielofibrosis, un nivel alto de hepcidina puede conducir a una deficiencia de hierro, según los autores. Además, una disregulación de la hepcidina es central para la anemia inflamatoria crónica que se presenta en varios cánceres malignos, como la mielofibrosis.
