Semaglutida es un análogo de GLP-1 que difiere en dos aminoácidos con respecto al GLP-1 nativo y que se une en la posición 26 con un resto de ácido graso de 18 carbonos, lo que incrementa su vida media y permite su administración semanal.¹(Kalra 2021).

Las principales evidencias en relación al uso de semaglutida en el manejo de los pacientes con diabetes tipo 2 surgen del programa SUSTAIN. Este programa, que inicialmente incluyó a 5 ensayos clínicos de fase 3a denominados SUSTAIN 1 a 5 ^2-6 que compararon la terapia con semaglutida con respecto a placebo, sitaglitpina, exenatida de liberación extendida o insulina glargina, fue seguido del estudio SUSTAIN 6,⁷ un ensayo orientado a la evaluación de seguridad, eficacia e impacto cardiovascular de semaglutida en pacientes con diabetes tipo 2 y alto riesgo cardiovascular, y del estudio SUSTAIN 7,⁸ que fue un ensayo clínico de fase 3b, que comparó semaglutida con respecto a dulaglutida. A su vez, posteriormente este programa se completó con otros estudios de fase 3b como SUSTAIN 8⁹ (que comparó la eficacia y seguridad de semaglutida con respecto a canagliflozina; SUSTAIN 9¹⁰ (que evaluó las acciones de semaglutida en pacientes bajo tratamiento con inhibidores de SGLT-2); SUSTAIN 10¹¹ (que comparó la eficacia y seguridad de semaglutida 1 mg/semana con respecto a liraglutida 1,2 mg/día); y SUSTAIN 11¹² (que comparó la eficacia de semaglutida versus insulina aspártica tres veces al día en pacientes con diabetes tipo 2 que recibían insulina glargina y metformina). 

Eficacia y seguridad de semaglutida en pacientes con diabetes tipo 2: Estudios SUSTAIN 1-5 y SUSTAIN 7:

Un total de más de 10000 sujetos con diabetes tipo 2 participaron de estos estudios y fueron aleatorizados a semaglutida o a su comparador respectivamente. El programa SUSTAIN se diseñó para cubrir todos los aspectos de la atención continua de los pacientes con diabetes tipo 2, incluidos los pacientes sin tratamiento previo con medicamentos, así como aquellos con antecedentes de medicamentos antidiabéticos orales y/o insulina. Los criterios de inclusión fueron similares: los participantes debían tener ≥ 18 años, diabetes tipo 2. Los participantes tenían HbA1c>=7%. En todos ellos, el objetivo final primario del estudio fue la evaluación del cambio en los niveles de HbA1c desde el inicio hasta el final del tratamiento (semana 30 o 56). Los objetivos secundarios incluyeron: La proporción de sujetos que lograron HbA1c <7,0 %, ≤6,5 % y el criterio de

valoración compuesto de HbA1c <7,0 %, sin hipoglucemia grave o confirmada y sin aumento de peso, cambio desde el inicio en la glucosa plasmática en ayunas, cambio en el peso corporal y proporción de sujetos que lograron una pérdida de peso corporal ≥5 % y ≥10% , además de otros criterios de valoración de eficacia y seguridad.Más allá de tener un diseño similar, en cada uno de los estudios se utilizaron distintos comparadores y su duración fue variable (Figura 1).

Figura 1. Características generales de los estudios de eficacia y seguridad SUSTAIN 1-5 7-11.^2-8

Semaglutida, en dosis de 0,5 y 1 mg/sem resultó superior a todos los comparadores en términos de reducción de los niveles de HbA1c al final del tratamiento, evidenciándose un porcentaje de disminución de la HbA1c de entre 1,2 y 1,5% para la dosis de 0,5 mg y de entre 1,5 y 1,8% para la dosis de 1 mg/sem.⁹  Esto se asoció a que un 78,7% de los sujetos que recibieron semaglutida alcanzaron el objetivo de HbA1c menor a 7%, en comparación con sólo 24,8% observado en el grupo placebo, o el 66,7% alcanzado en los comparadores activos. ⁹ (Figura 2a)

Figura 2a. Eficacia en descenso de HbA1c  de semaglutida en los estudios SUSTAIN 1-5 y 7-10.^2-8

En todos los estudios se evidenció una mayor reducción de glucosa plasmática en ayunas con semaglutida 1 mg vs todos los comparadores.^2-6,8

Semaglutida 0,5 y 1 mg/sem se asoció a una disminución significativa del peso corporal con respecto a todos los comparadores evaluados, con una pérdida promedio de entre 3,5 y 4,6 kg con la dosis de 0,5 mg y entre 4,5 y 6,5 kg con la dosis de 1 mg. Es de destacar que el 65,7% de los sujetos que recibieron semaglutida alcanzaron pérdidas de peso ≥5%, mientras que esta magnitud de descenso sólo se observó en el 11,3% de los pacientes del grupo placebo y el 30,2% de los que recibieron comparadores activos. Más aún, el 26,7% de quienes recibieron semaglutida 0,5 o 1 mg/sem lograron pérdidas de peso ≥10% (comparados con el 3% de los pacientes del grupo placebo o el 7,7% de los que recibieron comparador activo).⁹ (Figura 2b)

Figura 2b. Eficacia en descenso de peso de semaglutida en los estudios SUSTAIN 1-5 y 7-10.^2-8

Seguridad:

El perfil de seguridad resultó similar a los comparadores en términos de incidencia de eventos adversos serios. Coincidiendo con un perfil similar de grupo, los eventos adversos gastrointestinales fueron los más frecuentes, en particular náuseas, que en su mayoría fueron consideradas leves a moderadas y con tendencia a la disminución a lo largo del tratamiento. No se reportaron casos de carcinoma medular de tiroides en ninguno de los estudios, ni se evidenciaron diferencias significativas con los comparadores en relación a la frecuencia de ocurrencia de pancreatitis.⁹

Conclusión:

Semaglutida es una nueva opción terapéutica para pacientes con diabetes tipo 2, con un potente efecto en la reducción de los niveles de HbA1c, con eficacia y seguridad demostrada frente a diferentes comparadores. Sus efectos beneficiosos en relación a la pérdida de peso, seguridad cardiovascular y sus acciones protectoras en pacientes de alto riesgo cardiovascular lo posicionan como una alternativa eficaz para el abordaje de la diabetes tipo 2 más allá de la mejora del control glucémico.

Referencias 

1. Kalra S, Bhattacharya S, Kapoor N. Contemporary classification of Glucagon-Lipe Peptide 1 Receptor Agonists (GLP1RAs). Diabetes Ther 2021;12:2133-2147.
2. Sorli C, Harashima SI, Tsoukas GM, et al. Efficacy and safety of once-weekly semaglutide monotherapy versus placebo in patients with type 2 diabetes (SUSTAIN 1): A double-blind, randomised, placebo-controlled, parallel-group, multinational, multicentre phase 3a trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2017;5:251–60.
3. Ahrén B, Masmiquel L, Kumar H, et al. Efficacy and safety of once-weekly semaglutide versus once-daily sitagliptin as an add-on to metformin, thiazolidinediones, or both, in patients with type 2 diabetes (SUSTAIN 2): A 56-week, double-blind, phase 3a, randomised trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2017;5:341–54.
4. Ahmann AJ, Capehorn M, Charpentier G, et al. Efficacy and safety of onceweekly semaglutide versus exenatide ER in subjects with type 2 diabetes (SUSTAIN 3): A 56-week, open-label, randomized clinical trial. Diabetes Care 2018;41:258–66.
5. Aroda VR, Bain SC, Cariou B, et al. Efficacy and safety of once-weekly semaglutide versus once-daily insulin glargine as add-on to metformin (with or without sulfonylureas) in insulin-naive patients with type 2 diabetes (SUSTAIN 4): A randomised, open-label, parallel-group, multicentre, multinational, phase 3a trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2017;5:355–66
6. Rodbard HW, Lingvay I, Reed J, et al. Semaglutide added to basal insulin in type 2 diabetes (SUSTAIN 5): A randomised, controlled trial. J Clin Endocrinol Metab 2018;103(6):2291–301
7. Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al. Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2016;375:1834–44.
8. Pratley R, Aroda VR, Lingvay I, et al. Semaglutide versus dulaglutide once weekly in patients with type 2 diabetes (SUSTAIN 7): A randomised, open-label, phase 3b trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2018;6:275–86.
9. Goldenberg RM, Steen O. Semaglutide: Review and place in therapy for adults with type 2 diabetes. Can J Diabetes 43 (2019) 136–145.