El organismo humano secreta GLP-1 a nivel cerebral y en las células L del intestino delgado, y tiene receptores para esta incretina en diferentes órganos como cerebro, pulmón, corazón, páncreas, riñón y en el tubo digestivo¹.

      La hormona incretina GLP-1 favorece la secreción de insulina de modo dependiente de la glucosa durante el período postprandial. Su secreción se inicia con el ingreso de sodio y de glucosa a la célula L intestinal, que promueven la entrada de calcio y al aumentar los niveles de calcio intracelular, se produce la exocitosis de vesículas que contienen GLP-1, liberándose GLP-1 a la circulación sanguínea.¹

      Las células L expresan receptores para hormonas metabólicas como insulina, leptina y polipéptido inhibidor gástrico (GIP). Al unirse al receptor de GLP-1 acoplado a la proteína G favorece la secreción de insulina contenida en las vesículas de insulina en el páncreas. El 70% de la insulina liberada luego de la ingesta alimentaria depende de la secreción incretínica.

      Entre los efectos fisiológicos en el humano, el GLP-1 tiene acción a nivel cerebral donde interviene en la regulación del apetito y la saciedad, tanto sobre el sistema homeostático como sobre el hedónico. Actúan sobre los receptores de GLP-1 hipotalámicos, principalmente en el núcleo arcuato, sobre las neuronas del neuropéptido y del péptido relacionado con el factor Agouti (NPY-AgRP) y sobre las neuronas de la propiomelanocortina (POMC).²

      A nivel cardiovascular, tiene efectos sobre diferentes factores de riesgo como el control glucémico, la presión arterial, el perfil lipídico, el riñón y la enfermedad de hígado graso no alcohólico (EHGNA).^3-4

      A nivel pancreático, es efectivo para lograr el control glucémico y a su vez, las guías de la Asociación Americana de Diabetes en conjunto con las Guías Europeas de Diabetes ADA/EASD recomiendan considerar iniciar tratamiento con AR GLP1 en pacientes naive y agregarlos en pacientes que ya usan metformina.⁵

      A nivel gastrointestinal, retarda el vaciamiento gástrico y enlentece el tránsito intestinal. Además, disminuye la motilidad y secreción, por lo que tiene una importante función de freno ileal principalmente en pacientes con diarrea.¹

      En el tejido adiposo (TA) se postula que el eje glucagón-receptor glucagón (GCGR) intervenga en la posibilidad de convertir el TA blanco en marrón, aunque los mecanismos propuestos aún están bajo investigación. El tejido adiposo marrón es capaz de perder energía por termogénesis debido a su riqueza de mitocondrias cuyas proteínas desacopladoras producen energía sin gasto de ATP.  Hay mecanismos propuestos que aún se están investigando.⁶

      A nivel renal, como sabemos tanto la obesidad, la HTA y la DM2 favorecen el desarrollo de enfermedad renal crónica (ERC). Los ensayos clínicos controlados muestran que los AR GLP1 (liraglutida y semaglutida) reducen la enfermedad renal al reducir la albuminuria.¹

      A nivel óseo, parecería intervenir en la masa ósea, si bien aún no hay estudios concluyentes.

      A nivel hepático, en relación a la enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA) si bien no se hallaron receptores para GLP-1 en hígado los ensayos clínicos de fase 2 muestran resolución significativa de esteatosis y esteatohepatitis y mejoría en el estado de fibrosis en comparación con placebo. La prevalencia de la enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA) en personas con factores de riesgo cardiovascular es elevado y es la insulinorresistencia, el principal mecanismo fisiopatológico la que aumenta severamente la infiltración grasa hepática. Tanto la HTA, la apnea obstructiva del sueño (AOS), la disbiosis intestinal y la ERC son comorbilidades de la enfermedad cardiovascular (ECV) que favorecen la presencia de enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA).^1-5

Conclusiones:

Los AR GLP-1:

• Son eficaces para inducir pérdida de peso y su mantenimiento a largo plazo en individuos con sobrepeso u obesidad y comorbilidades

• Mejoran los factores de riesgo que incrementan el riesgo cardiovascular.

Bibliografía:

1. Taha M, Yahya T, Satish P et al Glucagon-Like Peptide 1 Receptor Agonists: A Medication for Obesity Management Current Atherosclerosis Reports 2022 Aug;24(8):643-654.

2.     Secher et al. The arcuate nucleus mediates GLP-1 receptor agonist liraglutide-dependent weight loss J Clin Invest2014;124:4473–88

3.     Mahapatra M, Karuppasamy M and Sahoo B Semaglutide, a glucagon-like peptide 1 receptor agonist with cardiovascular benefits for management of type 2 diabetes  Reviews in Endocrine and Metabolic Disorders https;//doi.org/10.1007/s11154-021-09699-1

4.     Dalsgaard NB, Brønden A, Vilsbøll T, Knop FK. Cardiovascular safety and benefits of GLP-1 receptor agonists.  Expert Opin Drug Saf. 2017 Mar;16(3):351-363

5.     Melanie J. Davies, Vanita R. Aroda, Billy S. Collins et al    Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2022. A Consensus Report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD) https://doi.org/10.2337/dci22-0034

6.     Furber E, Coskun T, et al   Is glucagon receptor activation the termogenic solution for treating obesity Front. Endocrinol., 25 April 2022 Sec. Gut Endocrinology https://doi.org/10.3389/fendo.2022.868037