Evidencias de un análisis post-hoc de los estudios SUSTAIN 6 y PIONEER 6

 

Las probabilidades de sufrir un accidente cerebrovascular se encuentran incrementadas en las personas con diabetes.¹ A su vez, las personas con diabetes suelen tener estos eventos a edades más tempranas, además de tener  peor evolución y mayor riesgo de recidiva que los sujetos con condiciones similares, sin esta alteración metabólica.^2,3 Entre los diferentes subtipos de accidente cerebrovascular (ACV), los eventos debidos a la oclusión de arterias pequeñas constituyen la forma de presentación más frecuente en los pacientes con diabetes tipo 2 (DM2).⁴

Diversas evidencias indican que, entre los diferentes agentes antidiabéticos, los análogos del receptor del GLP-1 tendrían un impacto beneficioso sobre el riesgo de ACV en las personas con diabetes, más allá de sus efectos en el control glucémico.⁵  En línea con esto, las principales guías terapéuticas recomiendan el uso de agonistas del receptor del GLP-1 con beneficio cardiovascular demostrado en sujetos con riesgo cardiovascular alto o muy alto, independientemente del grado de control glucémico, con el objetivo de reducir el riesgo de futuros eventos.^6,7 Semaglutida cuenta con evidencias sólidas en relación a su impacto cardiovascular, caracterizado por la reducción del riesgo de desarrollar eventos cardiovasculares mayores.^8,9

A fin de evaluar el impacto del uso de semaglutida sobre el riesgo de ACV estratificado por subtipo de evento, en un reciente estudio llevado adelante por investigadores del Reino Unido,⁴ se realizó un análisis combinado de las evidencias de los dos principales estudios, SUSTAIN 6⁸ y PIONEER 6⁹, en los que se evaluó el uso de semaglutida (subcutánea y vía oral) en una población de alto riesgo cardiovascular.

En este análisis post hoc, los autores evaluaron los efectos de semaglutida sobre el tiempo transcurrido hasta la ocurrencia de ACV (fatal o no fatal) y sus diversos subtipos, como el isquémico o el hemorrágico.⁴

En total, los estudios SUSTAIN 6 y PIONEER 6 incluyeron a 6.480 participantes, entre los cuales 106 presentaron un accidente cerebrovascular. Se confirmó el efecto protector de este agente a nivel cerebrovascular, ya que el riesgo de sufrir cualquier tipo de accidente cerebrovascular fue significativamente menor en el grupo que recibió semaglutida con respecto a placebo, con un hazard ratio de 0,68 (IC del 95% 0,46-1,00; p=0,048, Figura 1).  Al analizar el impacto del tratamiento sobre los diferentes subtipos de accidente cerebrovascular, se evidenció que la principal subcategoría que redujo su riesgo con el tratamiento con semaglutida fue la relacionada a la oclusión de vasos pequeños (con un hazard ratio de 0.51 (IC del 95% 0.29-0.289; p=0,017).⁴

Figura 1: Tiempo hasta la ocurrencia de cualquier tipo de accidente cerebrovascular.

 

Otro aspecto relevante es que, al analizar las diferentes características basales de los sujetos, se evidencia que el riesgo de ACV fue generalmente menor en el grupo semaglutida con respecto a placebo independientemente del antecedente de haber o no padecido un evento previo, del sexo, de los valores de presión arterial y de la tasa de filtrado glomerular. Del mismo modo, este efecto protector resultó independiente de la dosis de semaglutida utilizada.⁴

Se han planteado diferentes mecanismos mediante los cuales los agonistas del receptor del GLP-1 como semaglutida podrían contribuir a la reducción del riesgo de ACV en personas con DM2, más allá del efecto atribuible a la mejora glucémica. En particular, estos agentes podrían ejercer efectos beneficiosos sobre las células de músculo liso vascular, las células endoteliales y mediadores del sistema inmunológico, mediante vías dependientes e independientes del receptor del GLP-1.¹⁰ Evidencias de modelos experimentales indican que estos agentes favorecen la sobrevida neuronal y reducen el tamaño de infarto tras la oclusión de la arteria cerebral media en roedores, y ejercen acciones antiinflamatorias y antioxidantes a nivel vascular.⁴

En conclusión, este análisis post-hoc nos indica que semaglutida reduce el riesgo de ACV en pacientes con DM2 y alto riesgo cardiovascular, principalmente, por la reducción significativa del riesgo de padecer oclusión de arterias pequeñas.⁴

 

 Referencias:

1. The Emerging Risk Factors Collaboration. Diabetes mellitus, fasting blood glucose concentration, and risk of vascular disease: a collaborative meta-analysis of 102 prospective studies. Lancet. 2010;375:2215–2222.
2. Kernan WN, Ovbiagele B, Black HR, Bravata DM, Chimowitz MI, Ezekowitz MD, Fang MC, Fisher M, Furie KL, Heck DV, et al; American Heart Association Stroke Council, Council on Cardiovascular and Stroke Nursing, Council on Clinical Cardiology, and Council on Peripheral Vascular Disease. Guidelines for the prevention of stroke in patients with stroke and transient ischemic attack: a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke. 2014;45:2160– 2236.
3. Echouffo-Tcheugui JB, Xu H, Matsouaka RA, Xian Y, Schwamm LH, Smith EE, Bhatt DL, Hernandez AF, Heidenreich PA, Fonarow GC. Diabetes and longterm outcomes of ischaemic stroke: findings from get with the GuidelinesStroke. Eur Heart J. 2018;39:2376–2386. doi: 10.1093/eurheartj/ehy036
4. PaperStrain WD, Frenkel O, James MA, Leiter LA, Rasmussen S, Rothwell PM, Sejersten Ripa M, Truelsen TC, Husain M. Effects of Semaglutide on Stroke Subtypes in Type 2 Diabetes: Post Hoc Analysis of the Randomized SUSTAIN 6 and PIONEER 6. Stroke. 2022 Sep;53(9):2749-2757.
5. Sattar N, Lee MMY, Kristensen SL, Branch KRH, Del Prato S, Khurmi NS, Lam CSP, Lopes RD, McMurray JJV, Pratley RE, et al. Cardiovascular, mortality, and kidney outcomes with GLP-1 receptor agonists in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of randomised trials. Lancet Diabetes Endocrinol. 2021;9:653–662.
6. Visseren FLJ, Mach F, Smulders YM, Carballo D, Koskinas KC, Bäck M, Benetos A, Biff A, Boavida JM, Capodanno D, et al; ESC National Cardiac Societies; ESC Scientifc Document Group. 2021 ESC Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Eur Heart J. 2021;42:3227–3337.
7. American Diabetes Association Professional Practice Committee. 10. Cardiovascular disease and risk management: standards of medical care in diabetes—2022. Diabetes Care. 2022;45:S144–S174.
8. Marso SP, Bain SC, Consoli A, Eliaschewitz FG, Jódar E, Leiter LA, Lingvay I, Rosenstock J, Seufert J, Warren ML, et al; SUSTAIN-6 Investigators. Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with Type 2 diabetes. N Engl J Med. 2016;375:1834–1844.
9. Husain M, Birkenfeld AL, Donsmark M, Dungan K, Eliaschewitz FG, Franco DR, Jeppesen OK, Lingvay I, Mosenzon O, Pedersen SD, et al; PIONEER 6 Investigators. Oral semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with Type 2 diabetes. N Engl J Med. 2019;381:841–851.
10. Drucker DJ. Mechanisms of action and therapeutic application of glucagon-like Peptide-1. Cell Metab. 2018;27:740–756.

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