07/03/2024
La distrofia de Duchenne es de una enfermedad genética y minoritaria que provoca una debilidad muscular progresiva desde edades muy tempranas y evoluciona hasta la pérdida de la capacidad de caminar y afectación respiratoria y cardíaca.
Investigadores de la Unidad de Enfermedades Neuromusculares del Hospital Sant Joan de Déu de Barcelona han aplicado una terapia génica para el tratamiento de la distrofia de Duchenne, por primera vez en un niño menor de 4 años, en el marco de un ensayo clínico internacional, activo y abierto para este tipo de pacientes, en el que están implicados seis centros de diferentes países. El equipo de la Unidad de Ensayos de Sant Joan de Déu, liderado por Andrés Nascimento, ha sido el primero de todo el mundo en incluir a un paciente menor de 4 años y hacer la infusión de este tratamiento de terapia génica. La previsión es que, gracias al hecho de ser hospital de referencia y el primer centro en activar el estudio, se podrá ofrecer la oportunidad de acceder a este tratamiento a un mayor número de niños menores de 4 años.
La distrofia de Duchenne es una patología genética infrecuente, dentro del grupo de las conocidas como enfermedades minoritarias, que está ligada al cromosoma X y produce debilidad progresiva. Los niños se diagnostican en los primeros años de vida y sus músculos se van deteriorando progresivamente. Alrededor de los 3 y 4 años es cuando se pone en evidencia esta debilidad, llegando a perder la capacidad de caminar sobre los 12 a 14 años. A día de hoy no existe ningún tratamiento que ofrezca una curación o una mejoría de los síntomas de la enfermedad, con lo que es muy difícil combatirla. Las únicas terapias que existen intentan retrasar la progresión, pero aún no son capaces de lograr estabilizar el cuadro clínico.
La terapia génica y, además, aplicada lo antes posible, es la opción terapéutica más prometedora para frenar esta distrofia de origen genético. Hasta ahora solo se habían tratado pacientes mayores de 4 años, con resultados positivos que han permitido la aprobación por parte de la agencia americana de medicamentos y alimentos (FDA) de este tratamiento para los pacientes de 4 a 5 años. Hay que destacar que la enfermedad es de carácter progresivo, por lo que cuanto más tiempo pasa se pierde más tejido muscular que es sustituido por grasa y fibrosis. Por este motivo es importante ofrecer el tratamiento antes de que el daño muscular sea irreversible.
"Nuestro equipo ha incluido ya al primer niño de todo el mundo en este nuevo ensayo, denominado Envol, a la espera de que el resto de centros se sumen, y ya estamos estudiando a otras familias para poder seguir tratando a estos niños con terapia génica", explica Andrés Nascimento, jefe de la Unidad de Enfermedades Neuromusculares del Hospital Sant Joan de Déu Barcelona y miembro del grupo de Investigación Aplicada en Enfermedades Neuromusculares del Instituto de Investigación Sant Joan de Déu Barcelona, y añade: "el tratamiento se administró hace varias semanas, el paciente se ha mantenido estable, sin efectos secundarios y a la espera de poder confirmar los resultados positivos en su evolución. Tenemos buenas expectativas, ya que los cambios que puede generar esta terapia génica se producen sobre un tejido muscular más preservado", sigue el experto.
La aparición de la primera terapia génica para Duchenne
La aparición de la terapia génica es un avance importante para los pacientes pediátricos de Duchenne. Uno de los retos de esta terapia era el tamaño del gen de la distrofina, que es muy grande y no puede ser introducido a través de los vectores virales (adenovirus modificados) que se encargan de transportar al gen nuevo a las células para que se incorpore en ellas.
Hace unos años, se observó un colectivo de pacientes que habían llegado a edades adultas avanzadas con dolor muscular, aumento de enzimas musculares, ciertas dificultades de movilidad y alteraciones motoras, pero conservaban la capacidad de andar. Esos individuos tenían alteraciones en el gen de la distrofina que daban lugar a versiones más pequeñas pero funcionales de la proteína, conocidas como microdistrofinas. Esa observación sugirió que la presencia de microdistrofina, aunque en menor cantidad o tamaño, podría proporcionar cierta protección contra los síntomas graves de la distrofia muscular de Duchenne. Basándose en esos hallazgos, los científicos comenzaron a explorar la posibilidad de utilizar la microdistrofina como una opción terapéutica para los pacientes con distrofia muscular de Duchenne.
A partir de ahí, se pusieron en marcha todas las pruebas preclínicas y Sarepta, el laboratorio que ha diseñado esta terapia génica, promovió las fases 1 y 2, que mostraron datos de seguridad y eficacia, permitiendo el desarrollo y finalmente el ensayo de la fase 3 (Embark) para pacientes entre 4 y 8 años. En el ensayo clínico, esta microdistrofina se asocia a un adenovirus modificado (vector) con capacidad para incorporar este nuevo material genético a las células musculares. Los primeros niños tratados de esta franja de edad toleraron bien el tratamiento y mejoraron su función motora de manera significativa.
La terapia génica gana eficacia con su aplicación precoz
En la fase 3 del estudio Embark participaron este mismo grupo de especialistas, que lograron incluir a 12 pacientes de entre 4 y 8 años. Estos datos serán evaluados por la Agencia Europea del Medicamento (EMA) en espera de su aprobación. Hace pocas semanas, se ha iniciado el ensayo clínico Envol en menores de 4 años. El ensayo espera poder incluir en una primera etapa a 10 pacientes de entre 3 y menos de 4 años, según los resultados de seguridad de este grupo; posteriormente se permitirá participar a pacientes menores de 3 a 2 años, y hasta a niños de meses –que, de hecho, aún no han nacido–, y busca determinar la seguridad y el impacto del tratamiento precoz.
En este ensayo internacional, participan seis centros, del Reino Unido, Italia, Holanda, Francia, Bélgica y España. El Hospital Sant Joan de Déu de Barcelona ha incluido al primer paciente, y por el volumen de pacientes y las familias que ya están a la espera, confía en poder incluir al menos a unos cuatro pacientes, siendo de nuevo, al igual que en el ensayo Embark, el centro que mayor número de pacientes aporta.
"Nuestra voluntad es siempre poder ofrecer todas las opciones de tratamiento a nuestros pacientes, pero no todos son candidatos. Existen unos criterios clínicos y genéticos muy específicos que se tienen que reunir. Uno de los mayores factores limitantes para poder recibir el tratamiento es que los pacientes no deben tener anticuerpos contra el vector (adenovirus modificado) que transporta al microgen de la distrofina", apunta Andrés Nascimento.
Una unidad pionera en enfermedad neuromuscular
La Unidad de Tratamiento Integral del Paciente Neuromuscular (UTIN) del Hospital Sant Joan de Déu de Barcelona está formada por un equipo multidisciplinar con experiencia en el diagnóstico, tratamiento e investigación de las diferentes patologías incluidas en el grupo de las enfermedades neuromusculares (ENM).
Es pionera en el tratamiento de pacientes con enfermedad de Duchenne y atrofia muscular espinal, entre otras enfermedades. Atiende a 800 pacientes con ENM cada año. Colabora con entidades y centros de todo el mundo, y desarrolla un ambicioso programa de investigación y docencia orientado a la asistencia del paciente y su familia. Trabaja de forma coordinada con el equipo de la Unidad de Ensayos Clínicos desde hace más de quince años.
Entre las acreditaciones de la Unidad, destaca su pertenencia a la Red Europea de Enfermedades Neuromusculares Minoritarias EURO NMD (European Reference Network for Neuromuscular Diseases), además del CSUR del Ministerio de Sanidad como unidad de referencia dentro del Servicio de Neurología. En el ámbito de Cataluña, forma parte de la red de unidades clínicas expertas (XUEC, por sus siglas en catalán) de atención a las enfermedades neuromusculares.
Sant Joan de Déu y su compromiso con los ensayos clínicos pediátricos
El Hospital Sant Joan de Déu es uno de los referentes en España en lo que se refiere a investigación clínica pediátrica. Actualmente, el centro da soporte a 235 ensayos en 21 áreas terapéuticas diferentes. Entre ellas destaca la Neurología, en la que están llevando a cabo importantes investigaciones para el desarrollo de nuevos tratamientos y utilizando para ello terapias avanzadas como la terapia génica y la celular. Una parte importante de estos ensayos, casi el 70 %, está centrado en buscar nuevas alternativas para enfermedades minoritarias, como la distrofia muscular de Duchenne, muchas de las cuales hoy en día no disponen de ningún tratamiento curativo.
La alta especialización del centro y sus profesionales, así como la posibilidad de ofrecer nuevas terapias en fase de investigación, se traduce en que un elevado número de familias se trasladan al hospital no solo ya desde España, sino desde todo el mundo, para poder tomar parte en estos ensayos clínicos.
