Las terapias dirigidas difieren de la quimioterapia en varias formas:

• Las terapias dirigidas actúan en blancos moleculares específicos que están asociados con el cáncer, mientras que la mayoría de las quimioterapias regulares actúan en todas las células que se dividen con rapidez, normales y cancerosas.
• Las terapias dirigidas se eligen o diseñan deliberadamente para que actúen en sus blancos, mientras que muchas quimioterapias regulares se identificaron porque destruyen células.
• Las terapias dirigidas son con frecuencia citostáticas (es decir, bloquean la proliferación de las células tumorales), mientras que las sustancias ordinarias de quimioterapia son citotóxicas (es decir, destruyen células tumorales).

Las terapias dirigidas son, en la actualidad, en donde se centra la mayor creación de fármacos contra el cáncer. Son la piedra angular de la medicina de precisión, una forma de medicina que usa información de los genes y proteínas de una persona para prevenir, diagnosticar y tratar enfermedades.

Muchas terapias dirigidas contra el cáncer han sido aprobadas por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para tratar tipos específicos de cáncer. Otras se investigan en estudios clínicos (estudios de investigación con personas) y muchas más están en estudio preclínico (estudios de investigación con animales).

La formulación de las terapias dirigidas requiere la identificación de buenos blancos; es decir, blancos que tienen una función clave en el crecimiento y en la supervivencia de las células cancerosas.— (Por este motivo, algunas veces las terapias dirigidas se dice que son el producto del diseño "racional" de fármacos).   

Un método de identificar posibles blancos es el de comparar la cantidad de proteínas individuales en las células cancerosas con las normales. Las proteínas que están presentes en las células cancerosas pero no en las células normales o que son más abundantes en las células cancerosas serían blancos posibles, especialmente si se sabe que participan en el crecimiento o en la supervivencia de las células.  Un ejemplo de un blanco de este tipo que se expresa diferencialmente es la proteína receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER-2).   La HER-2 se expresa en altas concentraciones en la superficie de algunas células cancerosas. Varias terapias dirigidas se dirigen contra la HER-2, incluso el trastuzumab (Herceptina), el cual fue aprobado para tratar ciertos cánceres de seno y de estómago que sobre-expresan HER-2.

Otro método para identificar blancos posibles es determinar si las células cancerosas producen proteínas en mutación (alteradas) que conducen al avance del cáncer. Por ejemplo, la proteína BRAF que señala el crecimiento celular está presente en una forma alterada (conocida como BRAF V600E) en muchos melanomas. El vemurafenib (Zelboral) se dirige a esta forma en mutación de la proteína BRAF y ha sido aprobado para tratar pacientes con melanoma inoperable o metastático que contiene esta proteína alterada de BRAF.

Los investigadores buscan también anormalidades en los cromosomas que están presentes en las células cancerosas pero no en las células normales.  Algunas veces estas anomalías de los cromosomas resultan por la fusión de un gen (un gen que contiene partes de dos genes diferentes) cuyo producto, llamado proteína de fusión, puede impulsar la formación del cáncer. Tales proteínas de fusión son blancos posibles de terapias dirigidas contra el cáncer. Por ejemplo, el mesilato de imatinib (Gleevec) se enfoca en la proteína de fusión BCR-ABL, la cual está formada de piezas de dos genes que se unen en algunas células de leucemia y promueve el crecimiento de células leucémicas.

Una vez que se identifica un blanco candidato, el paso siguiente es formular una terapia que afecta al blanco de una forma que interfiere con su habilidad de promover el crecimiento o la supervivencia de las células cancerosas.  Por ejemplo, una terapia dirigida podría reducir la actividad del blanco o impedirle que se una a un receptor al que activa de ordinario, entre otros mecanismos posibles.

La mayoría de las terapias dirigidas son pequeñas moléculas o anticuerpos monoclonales. Los compuestos de moléculas pequeñas se crean de ordinario para blancos que están ubicados dentro de las células porque tales sustancias tienen la habilidad de entrar en las células con relativa facilidad. Los anticuerpos monoclonales son relativamente grandes y, en general, no pueden entrar en las células, por lo que solo se usan en blancos que están fuera de las células o en la superficie de ellas.

Las moléculas pequeñas candidatas se identifican de ordinario en lo que se conoce como "pruebas de alta producción",  en las que se examinan los efectos de miles de compuestos de pruebas en una proteína blanco específica.  Los compuestos que afectan al blanco (llamados algunas veces "compuestos  principales") se modifican luego químicamente para producir versiones numerosas del compuesto principal que se relacionan muy de cerca. Estos compuestos relacionados se evalúan luego para determinar cuáles son más efectivos y tienen los menores efectos en moléculas que no son el blanco.

Los anticuerpos monoclonales se producen al inyectar animales (generalmente ratones) con proteínas purificadas blanco, lo que hace que los animales produzcan muchos tipos diferentes de anticuerpos contra el blanco. Estos anticuerpos se evalúan luego para encontrar los que se unen mejor a los blancos sin unirse a proteínas que no son el blanco.

Antes de usar los anticuerpos monoclonales en humanos, se "humanizan" al remplazar lo más que se pueda la molécula anticuerpo del ratón con porciones correspondientes de anticuerpos humanos. Este proceso de humanización es necesario para evitar que el sistema inmunitario humano identifique al anticuerpo monoclonal como "forastero" y lo destruya antes de que pueda unirse a su proteína blanco. La humanización no es problema para los compuestos de moléculas pequeñas porque el cuerpo no las reconoce de ordinario como forasteras.

Para algunos tipos de cáncer, la mayoría de los pacientes con ese cáncer tendrán un blanco apropiado para una terapia dirigida en particular y, de esta manera, serán  candidatos para ser tratados con esa terapia. La LMC es un ejemplo: la mayoría de los pacientes tienen el gen de fusión BCR-ABL. Sin embargo, para otros tipos de cáncer, se deben hacer pruebas en el tejido del tumor del paciente para determinar si hay, o no, presente un blanco apropiado.  El uso de una terapia dirigida puede estar restringido a pacientes cuyos tumores tienen una mutación génica específica que codifica al blanco; los pacientes que no tienen la mutación no serían candidatos porque la terapia no tendría algún blanco.

Algunas veces, un paciente es candidato para una terapia dirigida solo si satisface criterios específicos (por ejemplo, su cáncer no respondió a otras terapias, si se ha diseminado, o si no se puede operar). Estos criterios los establece la FDA cuando aprueba una terapia dirigida específica.

Las terapias dirigidas tienen ciertamente sus limitaciones. Una de ellas es que las células cancerosas pueden hacerse resistentes a dichas terapias. La resistencia puede ocurrir de dos formas: el blanco mismo cambia por mutación de tal manera que la terapia dirigida ya no interactúa bien con él, o el tumor encuentra un camino nuevo para lograr crecer que no depende del blanco.

Por esta razón, las terapias dirigidas pueden funcionar mejor en combinación.  Por ejemplo, un estudio reciente encontró que el uso de dos terapias que se dirigen a diferentes partes de las vías de señalización celular que están alteradas en el melanoma por la mutación BRAF V600E hizo más lentas la presencia de resistencia y la evolución de la enfermedad en mayor grado que si se hubiera usado solo una terapia dirigida (1).

Otra opción es usar una terapia dirigida en combinación con un fármaco tradicional de quimioterapia o más. Por ejemplo, la terapia dirigida trastuzumab (Herceptina) se ha usado en combinación con docetaxel, un fármaco tradicional de quimioterapia, para tratar mujeres con cáncer metastático de seno que sobre-expresa la proteína HER2/neu.

Otra limitación de la terapia dirigida en la actualidad es que los fármacos para algunos blancos identificados son difíciles de formular debido a la estructura del blanco o a la forma como es regulada su función en la célula. Un ejemplo es Ras, una proteína de señalización que tiene mutaciones hasta en la cuarta parte de todos los cánceres (y en la mayoría de ciertos tipos de cáncer, como el cáncer de páncreas). Hasta la fecha, no ha sido posible formular inhibidores de señalización de Ras con la tecnología existente de formulación de fármacos. Sin embargo, nuevos métodos prometedores ofrecen la esperanza de que esta limitación pueda vencerse pronto.

Los científicos habían esperado que las terapias dirigidas contra el cáncer serían menos tóxicas que los fármacos tradicionales de quimioterapia porque las células cancerosas dependen más de los blancos que las células normales. No obstante, las terapias dirigidas contra el cáncer pueden tener efectos secundarios importantes.

Los efectos secundarios más comunes que se ven con las terapias dirigidas son la diarrea y problemas de hígado, como hepatitis y enzimas elevadas del hígado.  Otros efectos secundarios que se ven con las terapias dirigidas son:

• Problemas de piel (irritación en forma de acne, piel reseca, cambios en las uñas, decoloración del pelo) 
• Problemas con la coagulación de la sangre y curación de heridas
• Presión arterial alta
• Perforación gastrointestinal (un efecto secundario poco comun de algunas terapias dirigidas).

Ciertos efectos secundarios de algunas terapias dirigidas se han relacionado con mejores resultados de los pacientes.  Por ejemplo, los pacientes que presentan irritación en forma de acne (erupciones de la piel que parecen acne) cuando reciben tratamiento con los inhibidores de transducción de señales erlotinib (Tarceva) o gefitinib (Iressa), los cuales se apuntan al receptor del factor de crecimiento epidérmico, tendían a responder mejor a estos fármacos que los pacientes que no presentaban la irritación (2).  En forma semejante, los pacientes que presentan presión arterial alta cuando reciben tratamiento con el inhibidor de la angiogénesis bevacizumab han tenido generalmente mejores resultados (3).

Las pocas terapias dirigidas que han sido aprobadas para usarse en niños pueden tener diferentes efectos secundarios en los niños y en los adultos, incluso supresión inmunitaria y producción debilitada de espermatozoides (4).