El carcinoma de células de Merkel o también llamado carcinoma neuroendocrino cutáneo es una neoplasia muy rara y agresiva. Se caracteriza por su tendencia a la recurrencia, diseminación ganglionar y metástasis a gran distancia.

Carcinoma Neuroendocrino cutáneo, presentación de un caso y revisión de la literatura

AUTORES:

Dr. Jhon Paul Castillo León. ¹,

Dra. María del Cisne Ordoñez Izquierdo ²

Dr. Mario Montalvo Burbano Md. Facs ³

1. Cirujano General, Servicio de Cirugía General, Hospital Metropolitano, Quito, Ecuador.
2. Médico General, Residente Hospital Isidro Ayora, Loja –Ecuador.
3. Cirujano General y Cirujano Oncólogo, Servicio de Cirugía General, Hospital Metropolitano. Profesor de Cirugía Universidad Central del Ecuador, ²

Correspondencia: Dr. Jhon P. Castillo L.

Resumen:

Se presenta el caso de un paciente masculino de 88 años de edad, con antecedente de carcinoma basocelular en región dorsal, que presenta hace 6 meses una tumoración cutánea en tobillo derecho de gran tamaño, que produce metástasis ganglionar a distancia, el estudio de inmunohistoquímica revela que se trata de un carcinoma neuroendocrino cutáneo, por lo que se administra quimioterapia. Además, se realiza una revisión de la literatura

Palabras clave:

Carcinoma, células de Merkel, carcinoma neuroendocrino cutáneo, carcinoma de células trabeculares

INTRODUCCIÓN

El carcinoma de células de Merkel (CCM) es una rara neoplasia de la piel asociada con la exposición al sol, que afecta predominantemente a varones, caucásicos, durante la sexta década de vida principalmente. ¹ Su origen continúa en discusión, aunque se sabe que pertenece a los tumores neuroendocrinos, debido a sus características histopatológicas que expresan CD56, cromogranina A, proteína de neurofilamento entre otros. ² Tiene un curso muy agresivo, con tendencia a la recidiva tanto a nivel local, como la aparición de metástasis ganglionares a distancia. ³

Presentamos el caso de una paciente de 88 años con lesión tumoral en tobillo derecho que en exámenes de extensión muestra metástasis a ganglios abdominales y cervicales por lo que es referido al departamento de cirugía.

CASO CLÍNICO

Presentamos el caso de un paciente masculino de 88 años, con antecedentes de hipertensión arterial e hipotiroidismo hace 5 años en tratamiento; y con antecedente de lesión en región dorsal de piel hace 5 años, que se realizó biopsia que reporto carcinoma basocelular sólido, no ameritó otro tipo de tratamiento. Paciente acude por presentar hace 3 años eritema y dolor en pierna derecha que aumenta de intensidad hasta impedir la deambulación y concomitantemente presenta una lesión en cara externa de tobillo que aumenta progresivamente de tamaño por lo que acude. La lesión era de bordes elevados, ulcerada de 2 x 1 cm a nivel de maléolo externo de pie derecho, de consistencia dura, no doloroso a la palpación. Se realizó biopsia de dicha lesión que reporta carcinoma de células de Merkel, enolasa neuroespecífica positiva, CD45 negativo. Se realiza exéresis de dicha lesión en piel, con márgenes de 1 cm, cirugía sin complicaciones y bordes libres, paciente es dado de alta. (Ver figura 1 y 2)

Hace 6 meses pacientes refiere que nota nuevamente la presencia de lesión en maléolo externo, que en esta ocasión aumenta rápidamente de tamaño por lo que acude. Al examen físico se observa lesión de bordes elevados, igualmente ulcerada de 5 x 3 cm en cara externa de maléolo derecho, no dolorosa a la palpación. Además, se observan múltiples lesiones en piel a lo largo de pierna y muslo derecho de entre 0.5- 1 cm de diámetro, (Ver figura 3)

Los exámenes de biometría hemática y química sanguínea se encontraban dentro de la normalidad

En exámenes de imagen de extensión, la TAC Abdomen reporta a nivel de cadena ganglionar iliaca común derecha varias adenopatías, la mayor de 5 x 5x 2 cm, además adenopatías en región inguinal derecha, la mayor de 4.3 cm resto de estructuras normales; y en la TAC de tórax: a nivel de cervical se observa en niveles VI y VII ganglios que impresionan aumentados de tamaño, el mayor es de 2.2 cm supraclavicular izquierdo.

Paciente ingresa a cirugía para realizarse exéresis de dichas lesiones en piel, con márgenes de 2 cm, y además se realiza linfadenectomía de miembro inferior derecho, acto sin complicaciones, paciente permanece hospitalizados por 3 días y es dado de alta, posteriormente recibe quimioterapia a base de Etopósido + Carboplatino y se mantiene en constantes controles hasta la fecha actual.

DISCUSIÓN

El carcinoma neuroendocrino cutáneo o carcinoma de células de Merkel (CCM), es una neoplasia poco habitual, descrita por primera vez en 1972 por Toker, quien lo nombró carcinoma trabecular de la piel. ⁴ En 1975 Friedrich Sigmund Merkel describió por primera vez una célula epidérmica, dendrítica, sin queratinocitos, que más tarde llevaría su nombre; esta célula está en relación con nervios terminales y tiene como función la percepción táctil y posee secreción neuroen­docrina, su origen procede de la cresta neural (Ver figura 4).⁵ En 1978 gracias al microscopio de electrones se propone que este tipo de carcinoma tiene su origen en las células de Merkel, ubicadas en la base de la epidermis. ⁶ El nombre Carcinoma de células de Merkel fue acuñado más tarde por De Wolf-Peeters en 1980. Tiene otros nombres menos usuales como: carcinoma de células trabeculares, carcinoma de células pequeñas primarias de la piel y carcinoma anaplásico de la piel. ⁷

Epidemiología                

Esta neoplasia es rara pero agresiva y con potencial maligno hacia la piel, afecta predominantemente a personas ancianas (60-70 años) y de raza blanca. Aproximadamente 2000 casos han sido reportados en la literatura, con una incidencia de hombre – mujer de 2 a 1.⁸

Actualmente se lo ha relacionado con un nuevo virus denominado Poliomavirus de Células de Merkel (PCM), que son pequeños virus de ADN de doble hebra que habitan aves y mamíferos. Con frecuencia persisten como infecciones latentes, sin causar enfermedad en sus huéspedes. Algunos son oncogénicos y capaces de producir tumores múltiples de ahí el nombre de “polioma”. Esto se logra mediante genes que codifican antígenos T largos y cortos que son capaces de inducir tumores en animales y en células cultivadas en mamíferos. Los poliomavirus generalmente inducen una infección latente sin manifestar enfermedad, pero pueden, especialmente en el contexto de la inmunosupresión, producir tumores después de la integración del ADN viral en el genoma del huésped. ⁹

Desde el punto de vista epidemiológico, la prevalencia de Poliomavirus de Células de Merkel (PCM) en el CCM puede variar de 24 a 100% entre los estudios de diferentes localizaciones (Ganerski et al., 2009, Sastre-Garau et al., 2009, Leitz et al., 2014).¹⁰

Incidencia

La incidencia anual estimada de carcinoma neuroendocrino cutáneo o carcinoma de células de Merkel (CCM) es de 0,23 por 100.000 individuos para los caucásicos, mientras que la incidencia en los de ascendencia africana es de 0,01 por 100.000, y parece ser aún menor en los polinesios. El carcinoma neuroendocrino cutáneo o carcinoma de células de Merkel (CCM) ocurre predominantemente en personas mayores, con una media de 69 años en el momento del diagnóstico. Los varones se ven afectados más comúnmente que las mujeres (61% varón vs. 39% mujer).¹¹

Etiología

La etiología exacta no se conoce bien, pero se la literatura ha reportado que parece surgir más frecuentemente en las áreas del cuerpo expuestas al sol, aunque todas las áreas han sido descritas como sitios primarios. Se ha observado un aumento de la incidencia de en pacientes inmunodeprimidos, que tienen VIH o cáncer. También se han observado numerosas anormalidades cromosómicas, pero no se ha establecido una relación causal definitiva .⁸

Presentación

El carcinoma neuroendocrino cutáneo o carcinoma de células de Merkel (CCM) aparece como una masa intracutánea firme, de color rojo-azulado y la mayoría de las lesiones tienen menos de 2 cm de diámetro en el momento del diagnóstico.

Los ganglios linfáticos regionales están implicados en hasta el 30% de los pacientes, y aproximadamente el 50% de los pacientes desarrollan enfermedad sistémica.

Se localiza frecuente en zonas con mayor exposición al sol y descubiertas, como la cabeza y cuello (50%), extremidades (45%) y tronco (5%).

Los sitios secundarios de diseminación incluyen piel (28%), ganglios linfáticos (27%), hígado (13%), pulmón (10%), hueso (10%) y cerebro (6%). Llegar al diagnóstico de carcinoma neuroendocrino cutáneo o carcinoma de células de Merkel (CCM) clínicamente es difícil porque la lesión puede ser confundida con otras neoplasias cutáneas. ¹² Generalmente son únicos, pero pueden presentarse como varios nódulos tumorales y predomina en adultos mayores (media de 70 años), sin embargo, hay reportes en personas de menor edad. ¹³

En lengua inglesa hay una regla nemotécnica para recordar sus características: AEIOU (Asintomático, Expansión rápida [duplica el tamaño en menos de 3 meses], Inmunosupresión, Mayores 50 años (Older), piel expuesta a radiación Ultravioleta. ¹⁴

Evaluación y estadiaje

Todos los pacientes con carcinoma neuroendocrino cutáneo o carcinoma de células de Merkel (CCM) histológicamente confirmada deben someterse a imágenes para evaluar la extensión de la enfermedad.

La evaluación incluye un examen completo de la piel y una radiografía de tórax para excluir el carcinoma de pulmón de células pequeñas (diagnóstico diferencial frecuente). Tomografía computarizada de tórax, abdomen, y pelvis para detectar la enfermedad metastásica. La TAC de la cabeza debe realizarse sólo en pacientes sintomáticos. La tomografía con emisión de positrones puede ser útil para el seguimiento. ⁸

Clasificación:

En 1991, Yiengprukasawan et al., propuso un sistema de clasificación para el carcinoma de células de Merkel.

• Fase 1: un tumor primitivo restringido a la piel, sin evidencia de compromiso ganglionar regional.
• Fase 2 : cuando dicho compromiso es sintomático
• Fase 3: incluye la presencia de metástasis sistémicas.

Posteriormente Allen et al., decidió dividir la clasificación en 4 etapas:

• Estadio I : T (tamaño tumoral) por debajo de 2 cm
• Estadio II: T, 2 cm o más grande, sin evidencia de compromiso regional o de distancia
• Estadio III: con ganglios linfáticos regionales comprometidos
• Estadio IV: con presencia de metástasis a distancia. ¹⁵

En el año 2009 no existían clasificaciones globalmente aceptadas, con un total de 5 sistemas de clasificación compitiendo entre sí para describir el carcinoma de células de Merkel. Por esta razón, el Comité Estadounidense sobre el Cáncer estableció el sistema específico de clasificación y su última actualización 2016 es la siguiente:

Clasificación AJCC

T1: se caracterizan por un tumor de tamaño <2 cm

T2: entre 2 y 5 cm

T3: más de 5 cm (llevan el mismo pronóstico que T2)

T4: incluye tumores invasivos (hueso invasor, músculo, fascia o cartílago)

Los pacientes con enfermedad nodal detectada por examen patológico, pero sin afectación clínica detectable presentan enfermedad micrometastásica o N1a nodal.

Los que tienen enfermedad linfática regional clínicamente aparente, confirmada por evaluación patológica, tienen enfermedad macrometastática o N1b nodal.

N2 se refiere a la presencia de metástasis en tránsito. M: metástasis a distancia.

Diagnóstico diferencial

En el diagnóstico diferencial histológico se deben considerar el carcinoma basocelular, linfoma, carcinoma epidermoide con células pequeñas y el melanoma de células pequeñas. Las metástasis cutáneas de carcinomas neuroendocrinos, especialmente pulmonares, plantean además un importante problema diagnóstico. El criterio histológico más útil para diferenciar este tumor de otras neoplasias cutáneas malignas de células pequeñas reside en las características nucleares de uniformidad, forma redonda u ovalada y cromatina fina, lavada, con nucléolos poco evidentes. El diagnóstico histológico se debe confirmar con técnicas inmunohistoquímicas. Las células tumorales del carcinoma de Merkel expresan CK20 con un patrón especial de tinción en forma de gota paranuclear. Los marcadores de diferenciación neuroendocrina son positivos: Enolasa Neuronal Específica en el 60-100%, Cromogranina A en un 33-80% y Sinaptofisina en un 50% de los casos. ¹⁹

Melanoma, linfoma y otros tumores malignos de células pequeñas se pueden diferenciar fácilmente por su diferente perfil inmunohistoquímico

Tratamiento

La escisión local amplia es el pilar principal para el tratamiento de la enfermedad que se limita a la piel. El grado de escisión del margen no está bien definido, pero se han recomendado márgenes de 2 a 3 cm. En áreas cosméticamente sensibles, la cirugía de Mohs puede ser útil, aunque la investigación es limitada (Fig. 6).

La disección de ganglios linfáticos se realiza a menudo porque hasta un tercio de los pacientes tienen afectación nodal. Los ganglios clínicamente o radiográficamente positivos deben resecarse, pero no está claro si la disección electiva del ganglio linfático proporciona beneficios. La biopsia de ganglio linfático centinela (BGC) es una opción razonable en los pacientes con ganglios clínicos negativos para proporcionar información de estadificación y guiar el tratamiento posterior. Casi un tercio de los pacientes que tienen carcinoma neuroendocrino cutáneo o carcinoma de células de Merkel (CCM) sin evidencia clínica de nódulos tiene resultados positivos de biopsia de ganglio linfático centinela (BGC).

En un estudio, el 33% de los pacientes con resultados positivos de biopsia de ganglio linfático centinela (BGC) desarrollaron recidiva local, regional o sistémica de la enfermedad. Gupta et al., documentaron una tasa de recurrencia de 3 años de 60% en pacientes que tenían carcinoma neuroendocrino cutáneo o carcinoma de células de Merkel (CCM) y resultados positivos de biopsia de ganglio linfático centinela (BGC) versus 20% en pacientes con resultados negativos de BGC.²¹

El carcinoma neuroendocrino cutáneo o carcinoma de células de Merkel (CCM) es un tumor radiosensible, y la radioterapia se utiliza a menudo en combinación con la cirugía, especialmente con márgenes positivos. La quimioterapia (ciclofosfamida, antraciclinas, cisplatino) se utiliza para la CCM con enfermedad nodal, metastásica y recurrente, pero el óptimo régimen no está establecido. La respuesta se observa en aproximadamente el 60% de los pacientes. ²²

Pronóstico:

El pronóstico depende en gran medida de la etapa de la enfermedad con un 90% de supervivencia a los 5 años en una enfermedad localizada. ²³

Estadio I: 81% de sobrevida a los 5 años

Estadio II: 67% de sobrevida a los 5 años

Estadio III: 52% de sobrevida a los 5 años

Estadio IV: 11% de sobrevida a los 5 años, más de la mitad de los pacientes experimentan recurrencia, especialmente dentro del primer año. ²⁴

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