15/09/2022  

El ensayo de fase 2 DESTINY-Lung02 muestra una eficacia clínicamente significativa y un perfil de seguridad favorable de la dosis de 5,4 mg/kg frente a 6,4 mg/kg en la enfermedad con mutación HER2. Los resultados actualizados del ensayo de fase 2 DESTINY-Lung01 demuestran una respuesta duradera en todos los subtipos de pacientes.

La Alianza Daiichi Sankyo | AstraZeneca ha realizado una presentación en el Congreso de la Sociedad Europea de Oncología Médica (#ESMO22) sobre los nuevos resultados del ensayo clínico de fase 2 DESTINY-Lung02 de ENHERTU^®. En ellos, este anticuerpo conjugado (ADC, del inglés antibody drug conjugate) demostró respuestas tumorales clínicamente significativas en pacientes cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) no resecable y/o metastásico con mutación HER2 previamente tratados.

En un análisis intermedio de DESTINY-Lung02, con fecha de corte de datos a 24 de marzo de 2022, los pacientes que recibieron una dosis de 5,4 mg/kg (n=52) o 6,4 mg/kg (n=28) demostraron una actividad clínicamente significativa. El perfil de seguridad de ambas dosis también fue congruente con el perfil de seguridad general de este ADC, demostrando, la dosis de 5,4 mg/kg un perfil de seguridad favorable en esta población de pacientes. Se observó una tasa de respuesta objetiva (TRO) del 53,8% (intervalo de confianza [IC] del 95%, 39,5-67,8) y del 42,9% (IC del 95%, 24,5-62,8) en las dosis de 5,4 mg/kg y 6,4 mg/kg, respectivamente, según el Comité ciego de revisión central independiente (BICR). Se registró una respuesta completa (RC) en cada brazo (5,4 mg/kg: 1,9%, 6,4 mg/kg: 3,6%), con 27 (51,9%) respuestas parciales (RP) en el brazo de 5,4 mg/kg y 11 (39,3%) en el brazo 6,4 mg/kg. En el análisis provisional especificado, la mediana de duración de la respuesta (DR) no se alcanzó en el brazo de 5,4 mg/kg y se observó una mediana de la DR de 5,9 meses (IC del 95%: 2,8-NE) en el brazo de 6,4 mg/kg. Como la mediana de la DR no se alcanzó en el brazo de 5,4 mg/kg, se realizó un análisis adicional de la respuesta a los 90 días, con  corte de datos a 22 de junio de 2022, en el que este ADC confirmó una TRO del 57,7% (IC del 95%: 43,2-71,3) y una mediana de la DR de 8,7 meses (IC del 95%: 7,1-NE), con RC en el 1,9% de los pacientes y RP en el 55,8% de ellos.

"DESTINY-Lung02 refuerza a HER2 como una mutación accionable en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico metastásico y demuestra además que nuestro anticuerpo conjugado proporciona una respuesta tumoral clínicamente significativa para estos pacientes, que históricamente han tenido escasas opciones de tratamiento", recalca Koichi Goto, MD, Oncólogo Médico e Investigador en el National Cancer Center Hospital East de Kashiwa, Japón. "La respuesta observada en este ensayo junto con el control de la enfermedad observado convierten a nuestro ADC en una potencial nueva opción de tratamiento para este tipo de cáncer de pulmón."

En DESTINY-Lung02, se observó un perfil de seguridad favorable en los pacientes tratados con una dosis de 5,4 mg/kg, sin que se identificaran nuevos problemas de seguridad en ninguna de las dos dosis. Los eventos adversos originados durante el tratamiento (EAOT) de grado 3 fueron mayores en la dosis de 6,4 mg/kg que en la de 5,4 mg/kg (n=151). Los EAOT de grado 3 o superior se produjeron en 31,7% y el 58,0% de los pacientes que recibieron las dosis de 5,4 mg/kg o 6,4 mg/kg, respectivamente. Los EAOT de grado 3 o superior más frecuentes que se produjeron en ≥10% de los pacientes fueron neutropenia (11,9% (5,4 mg/kg), 34,0% (6,4 mg/kg)); anemia (8,9% (5,4 mg/kg), 14,0% (6,4 mg/kg)); y leucopenia (2,0% (5,4 mg/kg), 14,0% (6,4 mg/kg)). Hubo 13 casos (5,9% del brazo de 5,4 mg/kg y 14% en el de 6,4%) de enfermedad pulmonar intersticial (EPI) o neumonitis relacionada con el tratamiento, según determinó un comité ciego central independiente. La mayoría (5,4 mg/kg: 5,0%, 6,4 mg/kg: 14,0%) fueron de grado bajo (1 o 2), con un evento de grado 3 (5,4 mg/kg: 1,0%) notificado. No se produjeron casos de EPI o neumonitis de grado 4 ni 5.

"Los resultados de DESTINY-Lung02 son congruentes con los datos observados anteriormente en cáncer de pulmón no microcítico, y la eficacia demostrada en este ensayo, que respalda la reciente aprobación de este ADC por parte de la FDA en pacientes con CPNM con mutación HER2, refuerza el potencial de establecer este medicamento como una opción de tratamiento para estos pacientes", afirma el doctor Ken Takeshita, director global de I+D de Daiichi Sankyo. "Estos datos ayudarán a respaldar futuras solicitudes regulatorias en todo el mundo con el objetivo de seguir ofreciendo este innovador medicamento al mayor número de pacientes posible."

"La respuesta clínicamente significativa, junto con el perfil de seguridad favorable observado en DESTINY-Lung02 ayuda a establecer la dosis óptima en 5,4 mg/kg en cáncer de pulmón no microcítico con mutación HER2 previamente tratado", señala Cristian Massacesi, MD, Director Médico y Director de Desarrollo de Oncología de AstraZeneca. "A medida que continuamos explorando el potencial de esta innovación en múltiples tipos de tumor HER2, estos datos reafirman la necesidad de realizar pruebas de HER2 en pacientes diagnosticados con cáncer de pulmón."

Todos los pacientes de DESTINY-Lung02 han recibido, al menos, un tratamiento oncológico previo, incluida la quimioterapia con platino. En la cohorte temprana preespecificada, el 71,2% y el 78,6% de los pacientes recibieron tratamiento previo con anti-PD-1 en los brazos de 5,4 mg/kg y 6,4 mg/kg, respectivamente. La mediana de seguimiento fue de 5,6 meses (1,1-11,7) en el brazo de 5,4 mg/kg y de 5,4 meses (0,6-12,1) en el brazo de 6,4 mg/kg.

Resumen de los resultados de DESTINY-Lung02

IC, intervalo de confianza; RC, respuesta completa; DCR, tasa de control de la enfermedad; DR, duración de la respuesta; NE, no estimable; TRO, tasa de respuesta objetiva; EP, enfermedad progresiva; RP, respuesta parcial; EE, enfermedad estable; THRI, tiempo hasta la respuesta inicial.

Datos del subconjunto de pacientes aleatorizados ≥4,5 meses antes del corte de datos

i Como la mediana de la DR para la cohorte de 5,4 mg/kg no se alcanzó el 24 de marzo de 2022, se realizó un análisis adicional de la respuesta a los 90 días de seguimiento; la fecha de corte del seguimiento de 90 días fue el 22 de junio de 2022.

ii Evaluado por la revisión del comité ciego central independiente.

iii La TCE es (RC + RP)

iv Tres pacientes de la cohorte de 5,4 mg/kg fueron No Evaluados (NE) (un paciente no llegó a recibir el tratamiento debido a COVID; dos pacientes lo discontinuaron antes de la primera evaluación del tumor); uno de la cohorte de 6,4 mg/kg fue NE (lo suspendió debido a un evento adverso antes de la primera evaluación del tumor.

v DCR es (CR + PR + DS)

Resultados actualizados de DESTINY-Lung01

Resultados actualizados del ensayo clínico de fase 2 DESTINY-Lung01 que evaluó este ADC en CPNM con mutación HER2 (cohorte 2) o con sobreexpresión HER2 (cohorte 1 y cohorte 1ª), se presentaron también en ESMO y mostraron que esta innovación de la Alianza Daiichi Sankyo | AstraZeneca continúa demostrando una eficacia, seguridad y beneficio para la supervivencia congruentes con un seguimiento más prolongado. independientemente de los tratamientos previos o de la estabilidad de las metástasis cerebrales.

Tras una mediana de seguimiento de 16,7 meses, los resultados de los pacientes con CPNM con mutación HER2 previamente tratados (cohorte 2) mostraron que la mediana de la duración de la respuesta (DR) en la población total de pacientes aumentó a 10,6 meses (IC del 95%: 5,6-18,3), y la mediana de supervivencia global (SG) aumentó a 18,6 meses (IC del 95%: 13,8-25,8). Los análisis de subgrupos mostraron que este tratamiento dio lugar a una respuesta congruente tanto en los pacientes con antecedentes de metástasis cerebrales estables como en los que no los tenían con una mediana de SLP de 7,1 meses (IC del 95%: 5,5-9,8) y 9,7 meses (IC del 95%: 4,5-16,9), respectivamente, y a una mediana de SG de 14,0 meses (IC del 95%: 9,8-19,5) y 27,0 meses (IC del 95%: 15,3-NE), respectivamente. El análisis de subgrupos de pacientes que habían recibido dos o menos terapias previas o más de dos terapias previas mostró una mediana de SLP de 8,3 meses (IC del 95%: 5,8-15,2) y 6,8 meses (IC del 95%: 4,4-9,8), respectivamente, y una mediana de SG de 22,1 meses (IC del 95%: 14,0-31,3) y 13,8 meses (IC del 95%: 7,1-18,6), respectivamente.

Además, los resultados actualizados de la cohorte 1 (6,4 mg/kg; n=49) y la cohorte 1a (5,4 mg/kg; n=41), que evaluaron a pacientes con CPNM metastásico con sobreexpresión de HER2 previamente tratados, ponen de manifiesto una actividad antitumoral alentadora. En la fecha de corte de datos del 3 de diciembre de 2021, en la cohorte 1, se observó una mediana de la SLP de 5,7 meses en los pacientes que recibieron la dosis de 6,4 mg/kg, con una mediana TRO del 26,5% (95% IC: 15,0-41,1), con una PFS de 5,7 meses (95% IC: 2,8-7,2) y una mediana de SG de 12,4 meses (IC 95%: 7,8-17,2). En la cohorte 1a, se observó una TRO confirmada del 34,1% (IC 95%: 20,1-50,6) en los pacientes que recibieron la dosis de 5,4 mg/kg, con una mediana de la SLG de 6,7 meses (IC 95%: 4,2-8,4) y una mediana de la SG de 11,2 meses. La mediana de la duración del seguimiento fue de 12,0 meses (IC 95%: 0,4-36,0) y 10,6 meses (0,6-16,9) en los grupos de tratamiento de 6,4 mg/kg y 5,4 mg/kg, respectivamente.

El perfil de seguridad general de este ADC en DESTINY-Lung01 fue congruente con los anteriores, sin que se identificaran nuevos datos de seguridad en este seguimiento a más largo plazo. En la cohorte de pacientes con CPNM metastásico HER2, se observó un caso adicional de EPI o neumonitis relacionada con el tratamiento, según determinó un comité ciego central independiente. Se ha observado EPI en el 27,5% de los pacientes tratados con 6,4 mg/kg en la cohorte con mutación HER2, la mayoría de los cuales se identificaron como de grado bajo y se produjeron dos eventos de grado 5. Los datos del ensayo de fase 2 de DESTINY-Lung01 se publicaron anteriormente en The New England Journal of Medicine.

Este medicamento no está aprobado fuera de los Estados Unidos para el tratamiento de pacientes con CPNM metastásico con mutación HER2. 

Sobre DESTINY-Lung02

DESTINY-Lung02 es un ensayo clínico de fase 2 global, aleatorizado que evalúa la seguridad y la eficacia de este ADC en pacientes con CPNM metastásico con mutación de HER2 con recidiva o progresión de la enfermedad durante o después de, al menos, un régimen de tratamiento previo que debe haber contenido una quimioterapia basada en platino. Los pacientes fueron aleatorizados 2:1 para recibir una dosis de 5,4 mg/kg (Cohorte 1; n=102) o de 6,4 mg/kg (Cohorte 2; n=50). El objetivo principal del estudio es la tasa de respuesta objetiva (TRO) confirmada evaluado por la revisión del comité ciego central independiente (BICR). Los objetivos secundarios clave incluyen la tasa de control de la enfermedad (TCE) confirmada, la TDR y la SLP evaluadas por el investigador y la BICR, la SG evaluada por el investigador y la seguridad. En DESTINY-Lung02 se inscribieron 152 pacientes en múltiples centros, incluidos Asia, Europa y Norteamérica. Para más información sobre el ensayo, visite ClinicalTrials.gov.

Acerca de DESTINY-Lung01

DESTINY-Lung01 es un ensayo de fase 2 global, abierto, de dos cohortes, que evalúa la eficacia y la seguridad de este ADC (5,4 mg/kg o 6,4 mg/kg) en pacientes con CPNM con mutación HER2 (cohorte 2, n=91) o con sobreexpresión de HER2 (cohorte 1 y 1a, n=90) (definidos como IHC 3+ o IHC 2+) no resecables o metastásicos que han progresado tras una o más terapias sistémicas. El objetivo principal del estudio es la TRO confirmada por la revisión central independiente (RCI). Los objetivos secundarios clave incluyen la RdP, la RCD, la SLP, la SG y la seguridad. En DESTINY-Lung01 se inscribieron 181 pacientes en múltiples centros, incluidos Asia, Europa y Norteamérica. Para más información sobre el ensayo, visite ClinicalTrials.gov.

Sobre el CPNM con mutación HER2 y sobreexpresión de HER2           

El cáncer de pulmón es el segundo tipo de cáncer más común en todo el mundo, con más de dos millones de pacientes diagnosticados en 2020 ⁽¹⁾. Para los pacientes con CPNM metastásico, el pronóstico es especialmente malo, ya que sólo el 8% seguirá vivo más de cinco años después del diagnóstico².

HER2 es una proteína promotora del crecimiento del receptor de tirosina quinasa que se expresa en la superficie de muchos tipos de tumores, como los de pulmón, mama, gástrico y colorrectal. Ciertas alteraciones del gen HER2 (HERBB2, denominadas mutaciones de HER2) se han identificado en pacientes con CPNM no escamoso como una diana molecular específica, y se producen en aproximadamente el 2- 4% de los pacientes con este tipo de cáncer de pulmón^3,4. Aunque las mutaciones del gen HER2 pueden darse en diversos tipos de pacientes, son más frecuentes en pacientes jóvenes con CPNM, de sexo femenino y que nunca han fumado⁵. Las mutaciones del gen HER2 se han asociado al crecimiento de las células cancerosas y al mal pronóstico, con una mayor incidencia de metástasis cerebrales⁶.

Aunque el papel del tratamiento anti-HER2 está bien establecido en los cánceres de mama y gástrico, no había terapias aprobadas dirigidas a HER2 en CPNM antes de la aprobación acelerada por la FDA de este ADC de la Alianza Daiichi Sankyo | AstraZeneca en CPNM HER2 no resecable o metastásico^7.  Se ha empleado la secuenciación de nueva generación para identificar las mutaciones de HER2 (ERBB2)⁸.

La sobreexpresión de HER2 está asociada a una alteración específica del gen HER2 conocida como amplificación de HER2 y suele estar relacionada con una enfermedad más agresiva y un peor pronóstico⁹.   Se ha observado en el 10-15% de los pacientes con CPNM, con una incidencia del 30% en aquellos con adenocarcinoma (un subtipo de cáncer que crece en las glándulas que recubren el interior de los órganos) ^10,11,12,13.

Sobre Daiichi Sankyo | AstraZeneca, una alianza por la innovación

Daiichi Sankyo y AstraZeneca comenzaron hace más de dos años una colaboración para desarrollar y comercializar un fármaco dirigido a cáncer de mama metastásico. Desde julio de 2020, este acuerdo de colaboración entre ambas compañías incluye también el desarrollo y comercialización de otro anticuerpo conjugado como terapia dirigida contra tumores.

https://www.vademecum.es/noticia-220915-Trastuzumab+deruxtec+aacute+n+contin+uacute+a+mostrando+una+respuesta+tumoral

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