Resumen
La injuria renal aguda (IRA) corresponde a una reducción súbita de la función renal y su diagnóstico se basa en un aumento de la creatinina sérica y/o una disminusión de la diuresis. Ambos criterios diagnósticos presentan una cinética lenta y no permiten actuar precozmente para modificar el curso de la patología. Por ello, es imprescindible identificar biomarcadores de IRA más precoces. En este protocolo se estudiará un nuevo biomarcador, el factor de crecimiento fibroblástico 23 (FGF23), para la detección de IRA causada por una hipoperfusión renal debido a una isquemia transitoria y controlada durante una nefrectomía parcial. Entonces, el objetivo de este protocolo será evaluar el rol de FGF23 para predecir el desarrollo de IRA de causa isquémica. Se realizará un estudio observacional y prospectivo, de un grupo de pacientes sometidos a nefrectomias parciales. Como grupo control se incluirá a pacientes sometidos a cirugías abdominales. A todos los pacientes, se les medirá creatinina y FGF23 previo a la cirugía y tras 1, 24 y 72 horas de la isquemia. Adicionalmente, se registrará la duración de la isquemia, los episodios de hipotensión y el sangrado estimado. Preliminarmente, se han estudiado 10 pacientes sometidos a nefrectomías parciales. Tres desarrollaron IRA, pero en los 10 pacientes el FGF23 se elevó en la primera hora posterior a la isquemia. A pesar de que estos resultados son promisorios, aún deben ser confirmados una vez que se concluya el protocolo experimental.
- Introducción
La injuria renal aguda (IRA) se define como una reducción súbita de la función renal, lo cual clínicamente se manifiesta con un aumento absoluto de la creatinina plasmática y/o una disminución de la diuresis[1 ]. Se ha descrito que un 20% de los adultos hospitalizados presentan un daño agudo a nivel renal[2 ] y, además, se ha demostrado que la IRA es un factor de riesgo independiente de morbimortalidad a corto y largo plazo. Es así como, los pacientes que cursan con IRA tienen una mortalidad aumentada con un odds ratio (OR) de 2,2-8,8 en relación a los pacientes sin IRA, lo cual aumenta en forma proporcional a la severidad[3 ]. Adicionalmente, en el primer año de evolución, un 25,8% de los pacientes que sobreviven al cuadro agudo renal evolucionan hacia una enfermedad renal crónica y 8,6% requerirán algún tipo de terapia de reemplazo renal[4 ].
Fisiopatológicamente la IRA consiste en una caída rápida y potencialmente reversible de la velocidad de filtración glomerular (VFG)[5 ]. Clasificándose según la relación anatómica respecto al túbulo renal como: prerrenal (proximal al túbulo, glomerular y/o vascular), renal (a nivel del túbulo) y postrrenal (distal al túbulo, ej. Obstrucción de uréteres). El diagnóstico de la IRA y su clasificación actual se basan en la determinación del aumento de los niveles plasmáticos de creatinina y la disminución de la diuresis, según los criterios definidos actualmente por las guías de la “Kidney Disease: Improving Global Outcomes” o “KDIGO”. Sin embargo, los cambios de la creatininemia presentan una cinética lenta, manifestándose el alza de ésta con un importante retardo temporal con relación al deterioro agudo de la VFG, por lo que no se ajusta adecuadamente a la evolución de la enfermedad[6],[7]. Por otro lado, la disminución de la diuresis, el segundo indicador de IRA, se observa solamente en el 10% de los pacientes, lo que limita su utilidad[8 ]. Ambas determinaciones generan que el diagnóstico de IRA en el ámbito clínico sea tardío para la eventual toma de decisiones que puedan prevenir el daño. Es debido a esto que existe un gran interés en encontrar biomarcadores de daño renal que permitan predecir y diagnosticar precozmente el desarrollo de IRA.
- Biomarcador propuesto
La National Institutes of Health estableció la definición de biomarcador como un parámetro biológico, medible y cuantificable, capaz de identificar procesos fisiológicos o patológicos, o bien una respuesta a una intervención. En relación a la IRA, correspondería a una molécula plasmática cuyos niveles se modifiquen concordantemente junto al desarrollo agudo del daño renal, permitiendo su variación realizar un diagnóstico precoz. Este biomarcador debe, además, poseer una alta sensibilidad y especificidad para el diagnóstico y ser capaz de reflejar la magnitud del daño glomerular y tubular. Además, idealmente debería poder predecir la severidad y recuperación, anticipar potenciales desenlaces clínicos y no ser modificado por condiciones distintas del proceso fisiopatológico de la IRA.
El biomarcador propuesto en nuestro estudio corresponde al factor de crecimiento fibroblástico 23 (FGF23), el cual es una proteína de 251 aminoácidos (28 kDa), sintetizada principalmente en el hueso, en osteocitos y osteoblastos[9 ]. Esta molécula pertenece a la familia de los “Fibroblast Growth Factors”, teniendo acciones paracrinas/autocrinas en el tejido óseo, disminuyendo el crecimiento longitudinal y la mineralización[10],[11]. Su acción endocrina es la inhibición de la reabsorción de fosfato en el túbulo proximal renal, causando fosfaturia e hipofosfatemia[12 ]. Además, en el tejido renal disminuye la síntesis de vitamina D, por supresión de la expresión de la enzima 1 a-hidroxilasa. Otro de sus tejidos blanco corresponde a la glándula paratiroides, donde inhibe la expresión y secreción de paratohormona[13 ]. En estudios clínicos, se ha demostrado que el FGF23 tiene un alza precoz y acorde a la severidad en pacientes con enfermedad renal crónica (ERC). Además, en modelos experimentales en los que se induce una ERC se ha demostrado que la concentración plasmática de FGF23 aumenta precozmente y la magnitud de aumento se correlaciona directamente con el deterioro crónico de la VFG[14 ].
El alza precoz de FGF23 en pacientes con ERC permitió cuestionarse si en la IRA este biomarcador también se eleva. De hecho, en un estudio clínico transversal realizado por Zhang M y cols.[15 ], el año 2011, se demostró que FGF23 aumenta en pacientes con IRA (n = 12) respecto a pacientes sin IRA (n = 8), sin encontrar una asociación con la severidad del daño renal. En un siguiente estudio caso-control realizado por Leaf DE y cols.[16], el año 2012, en pacientes hospitalizados en sala común y en una Unidad de Cuidados Intensivos (UCI), se encontraron niveles significativamente elevados de FGF23 a las 24 horas en los pacientes que desarrollaron una IRA, además, se observó que una elevación mayor de FGF23 se asoció a una mayor necesidad de terapia de reemplazo renal y una mayor mortalidad durante la hospitalización, demostrando que el alza de FGF23 se asoció a severidad y peor pronóstico.
La IRA es frecuente en los primeros días tras una cirugía, ya que los pacientes se ven expuestos a diversos factores que empeoran la perfusión renal en el acto quirúrgico, tales como: a) depleción de volumen intravascular (hemorragia, pérdidas elevadas de volumen), b) hipotensión con volumen conservado y/o vasoplejia (farmacológicas, shock cardiogénico, shock séptico), c) obstrucción de vasos arteriales (ej. pinzamiento de grandes vasos arteriales) y/o d) alteración de la autorregulación renal miogénica. Por ello, en este contexto es crítico predecir y diagnosticar precozmente la IRA. Sin embargo, el diagnóstico en el perioperatorio se realiza tardíamente, fundamentalmente en base a la elevación de la creatinina plasmática. El rol de FGF23 en el postoperatorio como biomarcador de IRA sólo se ha evaluado en el contexto de cirugía cardíaca, encontrándose que los niveles plasmáticos de FGF23 se elevaron significativamente en pacientes con necesidad de terapia de reemplazo renal y muerte intrahospitalaria[17 ]. No obstante, en las cirugías cardiacas existen múltiples injurias, tales como isquémicas, inflamatorias y secundarias al uso de múltiples fármacos, por lo que estos resultados no se pueden generalizar al resto de las cirugías, en las que el daño renal ocurre fundamentalmente por un déficit en la perfusión. Por ello, es necesario evaluar el rol de FGF23 tras cirugías en las cuales el daño renal sea generado fundamentalmente por una isquemia. Tal es el caso de las nefrectomías parciales, en las cuales ocurre una injuria renal isquémica controlada (hipoperfusión extrema) con tasas conocidas de desarrollo de IRA (39%). Por este motivo, este tipo de cirugías se transforma en un modelo clínico efectivo para determinar el rol de FGF23 como biomarcador del desarrollo de IRA en el postoperatorio.
El presente protocolo de estudio tiene como objetivo establecer el rol de FGF23 en el contexto de IRA en el postoperatorio inmediato. Se espera que una isquemia renal transitoria incremente los niveles plasmáticos de FGF23 proporcionalmente al daño renal, determinando así su papel en el diagnóstico y evaluación de severidad en pacientes postoperados de nefrectomías parciales.
Nicolás Valls J. 1 , Constanza Alzola. 1 , Luis Toro 2 , Fernando Marchant 3 , Afaf Rumie 4 , Pascuala Ebner 4 , Rodrigo Alzamora 4 , Antonello Penna 1,2
1 Departamento de Anestesiología y Medicina Perioperatoria, Universidad de Chile.
2 Centro de Investigación Clínica Avanzada, Universidad de Chile.
3 Servicio de Urología, Hospital Clínico Universidad de Chile.
4 Instituto de Ciencias Biomédicas, Facultad de Medicina, Universidad de Chile.
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