Estudio que analiza la respuesta a la sobrecarga glucémica de los pacientes con síndrome de QT largo tipo 2 comparado con controles, y posibles implicaciones clínicas.
Mutaciones con pérdida de función en el gen hERG (que codifica para la subunidad α del canal de potasio dependiente de voltaje Kv11.1, responsable de la corriente IKr) causa el síndrome de QT largo tipo 2 (LQT2) debido a una prolongación de la fase de repolarización cardiaca. Sin embargo, Kv11.1 también se encuentra presente en células α y β pancreáticas y en células L y K intestinales. Estas células se encargan de segregar glucagón, insulina e incretinas como el péptido glucagón-like 1 (GLP-1) y el polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP). Todas estas hormonas son cruciales para la regulación de los niveles séricos de glucosa, y, por tanto, el síndrome de QT largo podría causar una regulación alterada de la misma. En este estudio se midieron la secreción hormonal y la repolarización cardiaca en respuesta a la ingesta de glucosa en pacientes con LQT2 con mutaciones funcionales en hERG y en controles apareados, para probar la hipótesis de que los pacientes con LQT2 tiene un aumento de secreción de incretinas y una función de las células pancreáticas alterada (un aumento de función de las células β y una disminución de función de las células α), dando lugar a valores glucémicos disminuidos.
Once pacientes con LQT2 y 22 pacientes apareados por sexo, edad y índice de masa corporal, se sometieron a sobrecarga oral con 75 g glucosa con realización seriada de ECG y mediciones séricas de glucosa, insulina, péptido C, glucagón, GLP-1 y GIP. En comparación con los controles, los pacientes con LQT2 tuvieron un 56-78% de incremento de los niveles séricos de insulina, péptido C, GLP-1 y GIP (p=0,03-0,001), así como un descenso de glucemia después de la administración oral de glucosa (p=0,02) y mayores síntomas de hipoglicemia postprandial (p=0,04). Los pacientes con LQT2 tuvieron mayor incidencia de hipoglicemia (<70 mg/dL) que los controles (63% vs. 36%, p=0,16), llegando dos de ellos a valores de hipoglicemia severa (<50 mg/dL), sin ser ninguna de las diferencias significativas. Los pacientes con LQT2 tuvieron un menor descenso de glucagón en respuesta a la ingesta de glucosa que a los controles (área bajo la curva (AUC): -334±160 vs. -761±142 pmol/L x min, p<0,008), así como un aumento de la función de las células β pancreáticas. Finalmente, se observó que la ingestión de glucosa causó alteraciones en la repolarización cardiaca, con aumento del intervalo QTc tanto en pacientes con LQT2 como en controles (p<0,05 en ambos grupos comparando niveles basales con niveles pico), sin haber diferencias entre los dos grupos en el porcentaje de cambio entre basal y pico. Los efectos observados en pacientes y controles se vieron reproducidos en modelos experimentales usando ratas (bloqueo Kv 11.1 con dofetilide) y células aisladas β y L (bloqueo con si-RNA).
Los autores de este artículo concluyen que, a parte de un aumento de la repolarización cardiaca, los pacientes con LQT2 presentan un aumento de secreción de GLP-1, GIP e insulina, así como una respuesta defectuosa de la secreción de glucagón, causando un descenso en la glucemia y por tanto un riesgo aumentado de hipoglucemia. Además, la sobrecarga oral de glucosa aumentó el intervalo QTc, tanto en pacientes LQT2 como en controles.
Comentario
Hasta la fecha, los pacientes con canalopatías se abordan desde un punto de vista meramente cardiológico. No obstante, trabajos como el de este grupo danés ayudan a ampliar la visión y redescubrir que las canalopatías son alteraciones genéticas y pueden tener alteraciones más allá de los cambios en la esfera cardíaca. Estas alteraciones extracardiacas pueden ser relevantes tanto para tratar dicha sintomatología como para el diagnóstico diferencial en casos de fibrilación ventricular primaria.
En este estudio, los autores se basaron para generar la hipótesis en una observación clínica en niños con QT largo que tenían mas hipoglicemia, y lo relacionaron con la expresión canal Kv 11.1 en células pancreáticas. A raíz de ahí, publicaron alteraciones en los perfiles secretores de insulina, glucagón y demás hormonas relacionadas con los controles de glucemia en LQT1 (previamente) y LQT2 (el presente artículo). En este último artículo, se observan cambios significativos en insulina, GIP, GLP-1 tras sobrecarga oral de glucosa, que se correlacionan con clínica, pero un dato relevante son las diferencias en los valores basales de glucagón. Sin realizar ningún test (y potencialmente aumentar el riesgo arritmogénico), hay un valor que diferencia a los pacientes LQT2 de los controles. En un futuro, si más datos como estos surgen en la literatura, se podría usar datos extracardiacos para enfocar mejor el diagnóstico diferencial de las canalopatías o la fibrilación ventricular primaria. Como todo, también tiene su parte negativa: en el artículo parece que solo las mutaciones en ciertas regiones del hERG darían lugar a las alteraciones descritas, pero el estudio no tiene suficiente poder estadístico para demostrarlo. No obstante, es muy positivo para el progreso del conocimiento y para ampliar el arsenal diagnóstico que se planteen y demuestren hipótesis como la planteada en el presente artículo.
Otro dato muy importante es el test realizado. En la sobrecarga oral de glucosa se administran 75 g de azúcar. Si nos fijamos en cuanto azúcar tiene un envase convencional (33 ml) de una bebida azucarada/carbonatada, o de zumo industrial, suele rondar entre los 35-40 g. En el presente artículo se muestra que con solo una ingesta moderada de este tipo de bebidas, o comidas copiosas, se prolongará el QTc, y se podría hipotetizar de que fuese un trigger de eventos arrítmicos. No obstante, no hay ningún dato al respecto, y harían falta estudios con mayor número de pacientes para poder afirmar tal cosa.
Por último, que se correlacionen las mutaciones de QT largo con alteraciones del perfil glucémico es interesante. Ahora que la supervivencia en los pacientes con QT largo es mayor que en décadas previas, se debería ver si los perfiles glucémicos/incidencia de diabetes es diferente en los pacientes con QT largo que en la población general.
En resumen, el presente artículo presenta una asociación entre la presencia de mutaciones en el gen hERG y alteraciones en la secreción de hormonas reguladoras de la glucemia, sobretodo en respuesta a la sobrecarga. Desde mi punto de vista, este artículo refleja la importancia de estudiar a los pacientes con canalopatías no como una patología cardiaca, sino como una alteración global. Asimismo, más estudios como el presente pueden ayudar a un mejor diagnóstico diferencial para la fibrilación ventricular sin causa aparente.
Referencia
- Louise Hyltén-Cavallius, Eva W. Iepsen, Nicolai J. Wewer Albrechtsen, Mathilde Svendstrup, Anniek F. Lubberding, Bolette Hartmann, Thomas Jespersen, Allan Linneberg, Michael Christiansen, Henrik Vestergaard, Oluf Pedersen, Jens J. Holst, Jørgen K. Kanters, Torben Hansen, Signe S. Torekov.
- Circulation 2017;135:1705-1719.
SOBRE EL AUTOR
Dr. Oscar Salvador Montañés
Investigador en el Center for Arrhythmia Research de la Universidad de Michigan (EE.UU). Licenciado en Medicina por la Universidad de Barcelona. Especialista en Cardiología y Fellowship en Electrofisiología Clínica e Invasiva por el Hospital Universitario La Paz (Madrid). Máster en Electrofisiología Diagnóstica y Terapéutica por la Universidad San Pablo CEU (Madrid).
