Patogénesis, diagnóstico y manejo, bajo la óptica de los avances recientes

Introducción

El hiperparatiroidismo primario (HPTP) se describió por primera vez unos 90 años atrás, casi simultáneamente en Europa y EE. UU. Desde ese momento, la presentación clínica en EE. UU. y Europa Occidental ha evolucionado desde una enfermedad grave y sintomática, caracterizada por la formación de cálculos, trastornos óseos y quejidos, en una enfermedad que es típicamente asintomática y se descubre en forma incidental.

En la actualidad, los avances en los diagnósticos permiten medir con precisión los niveles de hormona paratiroidea (PTH) y visualizar las glándulas paratiroides a través de las imágenes; las técnicas quirúrgicas también han mejorado. A pesar de estos avances y la disponibilidad de tratamientos médicos que abordan algunas de las complicaciones de la enfermedad, 90 años el único tratamiento curativo sigue siendo la paratiroidectomía.

El HPTP es un trastorno endócrino común caracterizado por hipercalcemia y niveles de PTH elevados o inadecuadamente normales, resultado de la excesiva secreción de PTH de una o más glándulas paratiroides.

En el 80% de los casos, el HPTP está causado por un adenoma paratiroideo solitario, mientras que la hiperplasia de las 4 glándulas representa el 10-15%, los adenomas múltiples el 5% y el cáncer paratiroideo, <1% de los casos. Las estimaciones de la incidencia del HPTP varían de ~0,4 a 82 casos/100.000.

Antes de la medición rutinaria de la calcemia en la década de 1970, el HPTP era un trastorno poco frecuente y sintomático. Cuando se generalizó la evaluación sistemática de la calcemia, se identificaron los casos asintomáticos, no reconocidos, del HPTP, lo que llevó a quintuplicar la incidencia del trastorno. A partir de entonces, la incidencia del HPTP disminuyó en EE. UU hasta 1998, momento en que se observó otro aumento agudo atribuido a la introducción de las guías para la detección de la osteoporosis y las pruebas para los pacientes con osteoporosis.

La incidencia de HPTP aumenta con la edad, es más elevada en las mujeres y personas afroamericanas que en los hombres y otros grupos raciales, respectivamente. La mitad de los pacientes con HPTP son mujeres posmenopáusicas, aunque el trastorno puede ocurrir a cualquier edad. El HPTP suele ser diagnosticado en la primera década después de la menopausia, consistente con las conocidas acciones esqueléticas de los estrógenos que contrarrestan los efectos hipercalcémicos del exceso de PTH en el hueso.

En la mayoría de los casos se desconoce cuál es la causa subyacente del hiperparatiroidismo esporádico. Un factor de riesgo es la radiación ionizante, especialmente en la infancia. El uso crónico de litio, que disminuye la sensibilidad de las glándulas paratiroideas al calcio, también se asocia al desarrollo de hiperparatiroidismo. En la mayoría de los pacientes, la patogenia genética no está clara. Se cree que los genes que regulan el ciclo celular son importantes dada la naturaleza clonal de los adenomas paratiroideos esporádicos.

Dos de esos genes documentados como contribuyentes al desarrollo del HPTP son el CCND1 y el MEN1, los cuales pueden sufrir mutaciones somáticas. Estudios recientes también implican a CDC73, CTNNB1, CDKN1B y AIP (relacionado con algunos adenomas). En las formas heredadas o familiares de HPTP, que representan alrededor del 5-10% de los casos, se han identificado mutaciones en la línea germinal de varios genes causales.

Los siguientes genes han sido asociados con el HPTP familiar: el gen supresor tumoral MEN1 en el síndrome de neoplasias endocrinas múltiples tipo 1 y el HPTP aislado familiar (HPTPF); el proto-oncogén RET en el síndrome MEN 2A; CDKN1B en el síndrome MEN 4; inactivación de las mutaciones en CASR (que codifica al receptor de detección del calcio); GCM2 en el en el HPTPF y CDC73 en el síndrome del tumor maxilar en el hiperparatiroidismo, que también se asocia con mayor riesgo de carcinoma paratiroideo.

Las mutaciones en PRUNE2 (que codifica la proteína acortada homóloga 2) también se ha asociado al desarrollo del cáncer de paratiroides Otro trabajo indica que el microRNA 296 podría ser un gen nuevo supresor tumoral en el carcinoma paratiroideo. La hipocalciuria familiar hipercalcémica (HCFH) no se considera una forma de HPTP.

► Fisiopatología y diagnóstico (diferencial)

En todas las formas de HPTP hay pérdida de la supresión de la retroalimentación normal de los niveles séricos de calcio sobre la síntesis y secreción de la PTH, debido al aumento de la masa celular paratiroidea y/o a una reducción del número de proteínas CASR en las células paratiroideas. Como resultado, es necesario que aumenten los niveles de calcio para que se supriman los niveles de PTH.

El diagnóstico de HPTP se establece bioquímicamente y puede confirmarse documentando la hipercalcemia con un nivel de PTH intacta elevado simultáneamente. En las pruebas de laboratorio repetidas, la calcemia puede caer intermitentemente en el rango normal; este descubrimiento es compatible con el diagnóstico de HPTP siempre que haya un "patrón recurrente" de hipercalcemia.

La imagen de las paratiroides no tiene ningún papel en el diagnóstico del HPTP

Los niveles de PTH inapropiadamente normales (>20 pg/ml) en un paciente con hipercalcemia son consistentes con el diagnóstico de HPTP. Las causas de hipercalcemia no paratiroideas (como la malignidad o la enfermedad granulomatosa) se asocian con niveles suprimidos de PTH. La secreción ectópica de PTH por un tumor no paratiroideo es extremadamente rara, aunque ocasionalmente se ha documentado en la etapa tardía de la malignidad. Al evaluar el HPTP se deben medir los niveles de PTH mediante el test de PTH "intacta", de segunda generación, o un ensayo de tercera generación.

Los ensayos de segunda generación detectan la PTH total y otros fragmentos terminales C largos, que son fragmentos inactivos y/o se piensa que se oponen a la actividad de la PTH intacta. A menos que exista una falla renal, la contribución de los fragmentos al valor de la PTH es insignificante. Los ensayos intactos no reaccionan en forma cruzada con el péptido relacionado con la PTH y pueden distinguir en forma confiable al HPTP de la hipercalcemia de la malignidad, en contraste con los ensayos de primera generación.

El análisis de PTH de tercera generación más nuevo detecta la circulación de la forma principal de la PTH completa y una segunda molécula de PTH no detectada por los análisis de segunda generación, que se cree que tienen una modificación postraduccional.

Aparte de la insuficiencia renal, estos ensayos no aumentan la sensibilidad diagnóstica sobre los ensayos de segunda generación.

La imagen de las paratiroides no tiene ningún papel en el diagnóstico del HPTP. Los estudios de imágenes ayudan al cirujano a identificar la posición anatómica de la(s) glándula(s) anormal(es) al planificar la paratiroidectomía. Las imágenes negativas, que son frecuentes en el HPTP multiglandular, no son inconsistentes con el diagnóstico de HPTP y no excluyen la curación quirúrgica.

Por otra parte, no se necesitan imágenes positivas para confirmar el diagnóstico, y en los pacientes con enfermedad tiroidea nodular concurrente, a menudo se obtienen pruebas positivas falsas. Para diferenciar el HPTP de la hipercalcemia hipercalciúrica familiar (HHF), que tiene un perfil bioquímico sérico similar, tradicionalmente se ha usado el cálculo de la fracción de excreción de calcio (FeCa) en una muestra de orina recolectada sin diuréticos. Los valores <1% son consistentes con la HHF, pero en la HHF y el HPTP se produce una superposición de los valores de la FeCa.