RESÚMEN:
El síndrome mielodisplásico (SMD) es un grupo heterogéneo de enfermedades caracterizado por citopenias progresivas y propensión al desarrollo de leucemia mieloide aguda. Se caracteriza por la presencia de hematopoyesis ineficaz con producción de clones aberrantes y niveles elevados de apoptosis celular en la médula ósea (MO). El clon mielodisplásico surgiría como consecuencia de cambios genéticos/epigenéticos que se desarrollan en individuos susceptibles, durante el proceso de envejecimiento, favorecidos por la exposición a diversos tipos de estrés, o a la presencia de moléculas o mediadores generados por una condición inflamatoria existente o pasada. Se ha observado que tanto los cambios en la expresión génica como la pre-exposición a moléculas inflamatorias son capaces de desencadenar la activación de vías de señalización de la inmunidad innata con la posterior secreción de citoquinas, quimioquinas y factores de crecimiento, que crean un microambiente inflamatorio en la MO. Como consecuencia de ello, las células progenitoras hematopoyéticas incrementan su tasa de proliferación, la expresión de Fas y otros receptores en su superficie, reclutando células inmunes como linfocitos NK y T citotóxicos CD8 +. La expresión de receptores de muerte, la señalización persistente de vías inflamatorias y la citotoxicidad mediada por células T inducen apoptosis de algunas células progenitoras. Sin embargo, no está claro si las células que mueren pertenecen al clon normal, mielodisplásico o ambos. La apoptosis intramedular disminuye el número de progenitores funcionales en MO, lo que resulta a su vez en una menor cantidad de células completamente diferenciadas. Además, los defectos intrínsecos en el potencial de diferenciación del clon mielodisplásico y la señalización sostenida de las vías inflamatorias producen una diferenciación desregulada y sesgada hacia el linaje mieloide. El aumento de la tasa de proliferación en SMD hace que las células progenitoras mieloides sean más propensas a la acumulación de aberraciones epigenéticas/genéticas adicionales. Además, mecanismos desconocidos producen cambios en la expresión de receptores celulares y, probablemente, también en la expresión de otras moléculas, que conducen a resistencia a la apoptosis de las células malignas. En conjunto, todas estas alteraciones confieren al clon SMD una ventaja de supervivencia y contribuyen a su proliferación aberrante. La alteración de estos procesos celulares que prevalecen en MO está acompañado por el reclutamiento de células inmunomoduladoras, que probablemente son provocados por los cambios en el entorno de citoquinas/quimioquinas (IL- 4, IL-10 y TGFβ) y factores de crecimiento (VEGF, TNFα, trombopoyetina, etc.) y por la modulación de la actividad de las células T regulatorias Tregs. El aumento de la actividad de las células Tregs le confiere resistencia inmune al clon mielodisplásico, permitiendo la proliferación anormal de células que escapan a la vigilancia del sistema inmunitario y aumentando el riesgo de progresión a LMA. Hay muchas evidencias de que la inmunidad desempeña un papel complejo y ambiguo en SMD. La inflamación crónica que se genera como consecuencia de la respuesta inmune tiene un efecto sistémico que empeora el síndrome. La actividad inmunitaria es ciertamente variable según las distintas etapas de la enfermedad. La comprensión del papel dual que ejerce el sistema inmune en los SMD constituye un desafío y son necesarios estudios clínicos rigurosos para poder establecer el valor de la manipulación del sistema inmune como una forma posible de tratamiento de esta patología.
Autores: Filippini S, Flores G, Iastrebner M
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