RESUMEN
Los tumores cerebrales se caracterizan por su gran morbilidad y mortalidad. La gran mayoría corresponde a tumores secundarios (metástasis). Dentro de los tumores primarios del sistema nervioso central, los gliomas corresponden al 30% de éstos. En EEUU, entre el 2007-2011, se estima una incidencia aproximada de 21,4 casos por 100.000 habitantes. Los recientes avances en la comprensión molecular de la biología de estos tumores han permitido mejorar sustancialmente su clasificación, posibilitando realizar un mejor correlato con los desenlaces clínicos y el pronóstico. En esta línea, hoy en día es posible estratificar a los pacientes por riesgo y entregar tratamientos capaces de prolongar la sobrevida global entre 5-7 años, para los gliomas grado II y III. El presente consenso, elaborado por un panel multidisciplinario de expertos de diversas sociedades científicas chilenas y, por tanto, de todas las especialidades involucradas en el manejo médico-quirúrgico de las personas portadoras de gliomas cerebrales. A la luz de este nuevo conocimiento desarrollado al alero de la oncología molecular, esta propuesta ofrece un insumo de utilidad clínica real, que, articulado a una revisión actualizada en relación con el tratamiento y seguimiento de estos pacientes, permite entender la relevancia de estos biomarcadores en el manejo de precisión de la enfermedad. Cabe señalar que, este manuscrito emerge de la misma fuerza de trabajo, que elaboró el Protocolo Clínico de Gliomas del Adulto 2019, publicado por el Ministerio de Salud, y que a diferencia de esta, que ofrece los detalles clínicos-operativos, como flujogramas y dosis, nuestra revisión intenta relevar los avances imagenológicos y moleculares y como estos impactan en el manejo actual de la enfermedad.
1.- CONSIDERACIONES GENERALES
Los gliomas cerebrales representan el 30% de los tumores primarios del sistema nervioso central (SNC)1 . En el último tiempo, su incidencia ha ido en aumento y representa un importante problema sanitario, esto debido al pronóstico vital ominoso en lesiones de alto grado y el gran impacto en la calidad de vida en las lesiones de menor grado. Un análisis reciente del registro SEER (Surveillance, Epidemiology and End Results) evidenció una menor incidencia de gliomas en población latina, con mayor sobrevida a 1 y 5 años, pese a contar con menos acceso a terapias. Los datos locales para cáncer de encéfalo (CIE-O 70-72) son antiguos (quinquenio 2003-2007) y muestran una tasa general de incidencia ajustada por edad (TAI) de 1,8 por 100.000 habitantes para hombres y 2 para mujeres 3. En regiones, llaman la atención; Antofagasta (4,6, hombres), Biobío y Valdivia (4,1, hombres) y 3,6 para mujeres en las 3 regiones mencionadas3 . En cuanto a mortalidad los datos más recientes (2016), en relación con el grupo de tumores de “Encéfalo y SNC”, reportan 485 casos anuales por esta causa, siendo 265 de ellos, hombres y 220 mujeres4 . Es interesante mencionar que, existe un porcentaje bajo (50%) de verificación histológica para tumores cerebrales malignos3 . Una serie de un centro hospitalario local, reportó en glioblastoma (GBM), una sobrevida de 6 meses5 , lo que es inferior a la sobrevida habitual, la cual bordea los 16 meses6 .
Desde el punto de vista clínico, estos pacientes se presentan con cefalea progresiva o persistente, crisis epilépticas, síntomas focales como son trastorno del lenguaje, de la marcha y trastornos visuales y trastornos cognitivos de inicio subagudo. En algunos casos la enfermedad es pesquisada como hallazgo.
A continuación, se presenta una revisión centrada fundamentalmente en, los avances en el campo del diagnóstico (a nivel imagenológico y molecular), y como estos han logrado reorganizar y optimizar el tratamiento de estos pacientes, en especial aquellos portadores de gliomas difusos OMS grado II, III y IV (del adulto). Cabe señalar que los detalles técnicos y del diario actuar clínico, como la técnica quirúrgica, las dosis y flujogramas operativos, podrán ser consultados en el Protocolo Clínico de Gliomas de Adulto, publicado por el MINSAL, en septiembre de 20197.
2.- DIAGNÓSTICO IMAGENOLÓGICO
El análisis imagenológico de preferencia es la resonancia magnética de cerebro (RMC), cuyo procedimiento debiese incluir la adquisición axial de las secuencias T2, FLAIR, difusión, T2 GRE u otra secuencia de susceptibilidad magnética (SWI), T1 SE sin y con contraste con Gadolinio. Las secuencias T2 FLAIR y T1 GAD son las más utilizadas para determinar el componente tumoral infiltrativo e hipercaptante8 . La difusión tiene un rol en identificar las áreas tumorales hipercelulares, y las secuencias de susceptibilidad magnética permiten determinar hemorragias intratumorales y la presencia de calcificaciones8 .
De las técnicas avanzadas por RMC, la perfusión por susceptibilidad dinámica de contraste T2* (DSC) es la que ha demostrado tener una mayor utilidad, mediante el uso del volumen sanguíneo cerebral relativo (VSCr), ya que con un punto de corte de 1.75, permitiría diferenciar gliomas de bajo y alto grado, con una sensibilidad de 95% y especificidad de 70%9 .
El rol de la espectroscopía es menor, ya que carece de la especificidad suficiente en la diferenciación entre patología tumoral y no tumoral; si bien las relaciones colina/N-acetil-aspartato y colina/creatina podrían aportar en la gradación tumoral de los gliomas, la técnica de perfusión sigue siendo la de primera elección en el diagnóstico10 , 11 .
3.- CIRUGÍA
Se recomienda realizar una cirugía amplia, en la medida que no se asuman riesgos elevados de alteración funcional permanente, considerando la biopsia estereotáxica en los siguientes casos; duda diagnóstica con respecto a patologías que no se beneficien de tratamiento quirúrgico como linfoma cerebral, en tumores extensos con importante componente no resecable, tumores talámicos, en pacientes con mal estado funcional (Karnofsky <70%) o en pacientes que rechacen la cirugía de exéresis19 , 20 .
En caso de biopsias estereotáxicas de tronco cerebral, estas debieran realizarse idealmente con la asistencia de un software de planificación de la trayectoria de la cánula de biopsia, con el objeto de minimizar los riesgos de complicaciones18 . La decisión entre cirugía de exéresis o biopsia estereotáxica debiera tomarse caso a caso en un comité oncológico.
4.-DIAGNÓSTICO HISTOPATOLÓGICO/MOLECULAR
La clasificación de los tumores primarios del SNC, OMS 201612, integró a la gradación I-IV OMS, biomarcadores moleculares (comportamiento biológico de la enfermedad) como una estrategia de precisión, destinada a optimizar el tratamiento y la comprensión del pronóstico clínico de la misma.
Bajo este paradigma, se resume en la Tabla 1 , los principales biomarcadores, población en donde se sugiere estudiarlos y técnica de elección12 , 13 , 14 .
Tabla 1 Enfrentamiento de los Gliomas del Adulto, basado en Oncología Personalizada Precisión (OPP)
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Biomarcador |
Población objetivo |
Técnica de diagnóstico sugerida |
Observaciones |
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Isocitrato deshidrogenasa 1 y 2 (IDH 1 y 2) y sustitución R132H de la IDH1 |
Estudio basal para todos los gliomas grado II en adelante |
IHQ, PCRo NGD |
La R132H está presente en el 90% de los casos (IHQ) |
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Mutación K27M de la Histona H3 |
Estudio basal para todos los gliomas grado II en adelante |
IHQ o NGS |
Su presencia se asocia a peor pronóstico (sobrevida menor a 10% a los 2 años), se trata de una mutación infrecuente |
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Co-deleción 1p19q |
Estudio basal para todos los gliomas grado II en adelante |
FISH o PCR |
Aquellos con morfología oligodendroglial con ATRX preservado y sin sobreexpresión de p53 |
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Expresión de ATRX |
Gliomas difusos Mayores 15 y menores de 55 años |
IHQ |
Técnicas ampliamente utilizadas |
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Expresión de p53 |
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Expresión de Ki67 |
Leyenda: IHQ: inmunohistoquímica; NGS secuenciación genómica; PCR: reacción de polimerasa en cadena; FISH: hibridización fluorescente in situ; ATRX: Sindrome ligado a X talasemia/retardo mental.
En relación con la tabla 1 anterior, cabe precisar los siguientes 5 enunciados;
- Todo glioma en persona mayor de 55 años debiera contar con análisis de IDH1y Ki67 mediante IHQ.
- Los gliomas grado II y III o GBM < de 55 años con IDH1 nativo por IHQ, se sugiere estudiar por PCR o NGS para IDH 1/2, para descartar mutaciones no detectables por IHQ.
- Ante histología no definitiva de un GBM con Ki67 muy alto e IHQ de IDH1 negativa, debiera considerarse PCR o NGS para IDH1 y IDH2.
- Para tumores con estudios discordantes o aquellos en donde no es posible realizar biomarcadores se reserva la sigla NOS (not otherwise specified).
- BRAFV600E es una mutación infrecuente y su determinación debiera considerarse caso a caso, frente al posible uso terapia específica en estudio.
Mariana Sinning O1
Ariel Fariña B2
Raúl Valenzuela M3
Carlos Bennett C4
Rodrigo Riveros P4
Francisco Torres5
Patricio Paredes M6
Roger Gejman E7
Ronny Muñoz M8
Juvenal A. Ríos9 10 11
1Departamento de Neurología y Psiquiatría y Departamento de Oncología Clínica Alemana de Santiago.
2Departamento de Radioterapia Oncológica, Instituto Oncológico Fundación Arturo López Pérez, Facultad de Medicina, Universidad de Los Andes.
3Departamento de Neurología, Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile.
4Servicio de Neurología y Neurocirugía, Hospital Carlos van Buren, Facultad de Medicina, Universidad de Valparaíso.
5Servicio de Imagenología, Hospital Carlos van Buren, Facultad de Medicina, Universidad de Valparaíso.
6Departamento de Imagenología, Clínica Alemana de Santiago. Departamento de Salud Digital, Ministerio de Salud.
7Departamanto de Anatomía Patológica, Pontificia Universidad Católica de Chile.
8Departamento de Oncología Clínica Alemana de Santiago. Servicio Cuidados Paliativos, Instituto Nacional del Cáncer
9Instituto de Medicina Traslacional (IMTUM), Centro de Oncología de Precisión (COP), Escuela de Medicina, Facultad de Ciencias, Universidad Mayor, Santiago, Chile
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