La xantomatosis cerebrotendinosa (XCT) es una enfermedad genética rara del metabolismo de los ácidos biliares, de carácter autosómico recesivo, producida por mutaciones en el gen CYP27A1, que codifica para la enzima mitocondrial 27-esterol hidroxilasa1,2. Se han descrito más de 50 mutaciones en este gen, de las cuales, la mitad se localiza entre los exones 6 y 8 y 45% corresponde a mutaciones que generan cambios de aminoácidos en la cadena peptídica3. Estas alteraciones genéticas producen una disminución en la síntesis de ácidos biliares primarios a partir de colesterol, como los ácidos quenodeoxicólico (AQDC) y cólico (AC) y un exceso de los metabolitos derivados de esta vía, principalmente la 7 α-hidroxi-colesten-3-ona (también llamado C4) y su producto de hidroxilación, el colestanol. El depósito de este último en diferentes tejidos, en particular tendones y cerebro, genera las manifestaciones clínicas típicamente descritas4, sin que exista una relación clara entre el genotipo identificado y el fenotipo del paciente, pudiendo encontrarse distintas presentaciones de la enfermedad para una misma mutación5. La administración exógena de AQDC actúa suprimiendo la síntesis de ácidos biliares, ejerciendo un efecto de retroalimentación negativa y normalizando los niveles de colestanol en plasma.
Mediante dos vías metabólicas complementarias (Figura 1), la síntesis de ácidos biliares en el hígado representa el mecanismo de excreción de colesterol6,7. La vía clásica o “neutra” se inicia en el retículo endoplasmático con la hidroxilación del colesterol en la posición 7, por acción de la enzima colesterol 7 α-hidroxilasa (CYP7A1). Posteriormente, la 27-esterol hidroxilasa cataliza la oxidación de la cadena lateral de colesterol para la síntesis de los ácidos cólico y quenodeoxicólico, los cuales representan aproximadamente el 31 y 45% de todos los ácidos biliares, respectivamente. En la vía alternativa o “acídica”, la 27-esterol hidroxilasa ubicada en la membrana interna de la mitocondria cataliza el primer paso, oxidando el colesterol a 27-hidroxicolesterol, para finalmente producir AQDC6. Se ha descrito que tanto los ácidos quenodeoxicólico y cólico pueden regular la expresión de genes implicados en su síntesis. Por lo tanto, una disminución de AQDC por una deficiencia de la CYP27A1 conduce a una retroalimentación positiva hacia la vía metabólica mediada por la enzima 7α-hidroxilasa. Esta sobrestimulación eleva los niveles de 7α-hidroxi-4-colesten-3-ona (C4), un precursor del colestanol1,2,8.
La prevalencia de la XCT varía según población y etnia, pero se estima que es menor a 5 casos por 100.000 habitantes en la mayoría de los países. Considerando solamente la mutación p.R395C, que es la más frecuente tanto en la población española como chilena9,10, la frecuencia de XCT en población de origen europeo se puede estimar cercana a 1/50.00011. Al tratarse de una enfermedad con herencia autosómica recesiva, algunos de los casos descritos están causados por mutaciones en estado de heterocigoto compuesto, mientras que otros derivan de enlaces consanguíneos. En cualquier caso, el diagnóstico de XCT está aparentemente subestimado. Sobre la base del estudio de una cohorte con secuenciación de 60.000 exomas de adultos de diferentes grupos étnicos, se han encontrado numerosas variantes de CYP27A1 con efecto patogénico, existiendo una mutación (p.P384L) con una frecuencia alélica superior a 1% en poblaciones latinas, europeas y asiáticas. De acuerdo con este estudio, la incidencia de la enfermedad se situaría en rangos de 1:36.072 a 1:468.624, según la población y grupo étnico analizados12. En Chile han sido publicados 5 casos de pacientes con XCT, con diagnóstico clínico y genético completo10 y (Preiss Y. Características clínicas y genéticas de cinco pacientes chilenos con diagnóstico clínico y serológico de Xantomatosis Xerebrotendinosa”. Tesis para optar al grado de Magister en Nutrición. Pontificia Universidad Católica de Chile. 2012).
El diagnóstico de la xantomatosis cerebrotendinosa se basa en la sospecha clínica ante la presencia de 2 de los 4 signos descritos como cardinales13 y que se presentan en forma progresiva en el tiempo: 1) diarrea crónica en la infancia; 2) cataratas juveniles; 3) xantomas tendíneos y 4) síntomas neurológicos. La diarrea crónica y de difícil manejo se describe por sobre el 50% de los casos durante la etapa de lactante y sería producido por la disminución de ácidos biliares y su reemplazo por alcoholes biliares desde las vías metabólicas involucradas2,9. Las cataratas aparecen en la primera década de la vida y afectan a 75% de los pacientes14. También se describe en menor frecuencia esclerosis de vasos retinianos y depósitos similares a colesterol2,13. Los xantomas tendíneos se originan desde la segunda década de la vida y están conformados por tejido conectivo asociado a depósitos de colestanol y colesterol, afectando principalmente articulaciones extensoras como el tendón de Aquiles, codo, mano y nivel cervical1. Se han descrito una gran variedad de síntomas neurológicos relacionados a la XCT, sin embargo, la epilepsia y el parkinsonismo son habituales al comienzo de la enfermedad2. Mediante neuroimágenes se puede observar atrofia cerebelosa, alteraciones de la señal de la sustancia blanca e hiperintensidades simétricas en los núcleos dentados15. Con menor frecuencia se describe osteoporosis prematura, ateroesclerosis precoz, colestasia neonatal y cardiopatía coronaria13, aun cuando el nivel de colesterol plasmático está normal o incluso bajo.
Aunque el promedio de inicio de los síntomas es cercano a los 19 años de edad, el diagnóstico se establece frecuentemente en la cuarta década de la vida, representando un retraso aproximado del diagnóstico de más de 15 años2. Frente a la presencia de síntomas sugerentes, la confirmación diagnóstica se realiza con la constatación de niveles elevados de colestanol plasmático, C4 plasmático o análisis genético5. El tratamiento en etapas precoces evitaría la progresión de la enfermedad y sus complicaciones neurológicas, cognitivas y osteotendíneas16. Dado lo anterior, se deriva que la determinación de aquellos signos clínicos precoces relevantes para identificar en forma temprana esta patología permitiría el tratamiento oportuno de los pacientes. Por tanto, los objetivos de este trabajo son determinar y jerarquizar los primeros signos de aparición de xantomatosis cerebrotendinosa para establecer una sospecha diagnóstica precoz que permita un tratamiento apropiado de la enfermedad.
Alberto Maiz G.1
Yudith Preiss C.2
Patricio Mellado T.3
1Departamento de Nutrición, Diabetes y Metabolismo. Escuela de Medicina. Pontificia Universidad Católica de Chile. Santiago, Chile.
2Hospital DIPRECA. Santiago, Chile.
3Departamento de Neurología. Escuela de Medicina. Pontificia Universidad Católica de Chile. Santiago, Chile.
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