RESUMEN
Introducción:
La enfermedad de Camurati-Engelmann es una displasia ósea esclerosante autosómica dominante, se estima en 1:1,000,000 de personas, con aproximadamente 300 casos reportados en el mundo. Las mutaciones en el gen TGFB1 se han asociado con el desarrollo de la enfermedad. El objetivo es describir clínica y molecularmente a una lactante colombiana con la enfermedad.
Caso clínico:
Paciente femenino de 22 meses, producto del primer embarazo de padres no consanguíneos sin historia familiar de enfermedades, con cuadro clínico de debilidad en extremidades, signos de compromiso de sistema osteo-artro-neuromuscular, sospechando displasia ósea. Se realizó estudio molecular mediante secuenciación de exoma completo y estudio genómico-bioinformático utilizando tecnología in-silico, encontrando una mutación missense (c.466C›T;p.Arg156Cys) en el gen TGFB1; por bioinformática se determinó que esta variante genética tenía significado clínico patogénico.
Conclusión:
Este caso proporciona datos actualizados de la enfermedad de Camurati-Engelmann, resaltando la importancia de las técnicas genómicas y bioinformáticas para el diagnóstico.
INTRODUCCIÓN
La enfermedad de Camurati-Engelmann (ECE) (MIM 31300, ORPHA: 1328, CIE-10: Q783) está relacionada con mutaciones en el factor de crecimiento transformante β1 (TGFB1), el cual participa en la proliferación ósea. La mayoría (82.2%) de las mutaciones ocurren en el exón 4, que codifica la región en el péptido asociado a la latencia TGFB1 que rodea los residuos responsables de la homodimerización (Cys223 y Cys225).1 El segundo exón más afectado es el exón 1 y los tres alelos mutantes más frecuentes son: p.Arg210Cys, p.Arg218His, y p.Cys225Arg.2 Bajo condiciones fisiológicas TGFB1 estimula la formación de hueso y suprime el hueso por reabsorción. Por lo tanto, la interrupción de la función de los osteoblastos y los osteoclastos conduce a la hiperostosis a lo largo de la diáfisis de los huesos largos y la esclerosis del esqueleto, produciendo los síntomas característicos de la enfermedad.1-3 La frecuencia de la ECE se estima en un caso por millón de personas; hasta el momento se calcula que hay 300 casos reportados en todo el mundo.1,3 El inicio de la enfermedad es en la niñez, progresando durante la adolescencia, pero en la edad adulta su curso puede ser estacionario o lentamente progresivo. Los huesos afectados en orden de frecuencia son: fémur, tibia, peroné, húmero, cúbito y radio.3 Es posible realizar un diagnóstico prenatal cuando se ha identificado la mutación causante de la enfermedad en la familia.4 Las principales características clínicas de la ECE se reportan en la Tabla 1, en la que se compara el caso presentado con otros reportados en la literatura. En una revisión de 100 casos de la enfermedad realizada por Janssens y cols., en 2006, se evidenció que 94% de los pacientes con el defecto molecular en TGFB1 presentó síntomas radiológicos, siendo el engrosamiento cortical de las diáfisis de los huesos largos la primera manifestación. El cráneo y la pelvis fueron otros sitios involucrados. Asimismo, describen que 74% es sintomático, 55% con síntomas de gravedad leve a moderada. Los síntomas más comunes fueron dolor en las extremidades en 68%, un modo peculiar de caminar en 48%, fatiga fácil en 44% y debilidad muscular en 39%. La reducción de la grasa subcutánea se presentó en 21% y la pérdida auditiva en 15%. En la revisión se describen las diferentes variantes genéticas: 28_36 dup y 241T>C en el exón 1; 463C>T en el exón 2; 653G>A, 652C>T, 664C>G, 667T>C, 667T >G y 673T >C en el exón 4.5 Collet y cols. reportaron la variante c.466C>T, p.Arg156Cys, en Francia, en una familia de 10 integrantes afectados por una forma atípica de la ECE, caracterizada por signos radiológicos leves limitados a la tibia y asociados con sobrepeso u obesidad. Los pacientes presentaron hiperostosis tibial diafisaria aislada, conocida también como enfermedad de Ribbing y una edad de inicio tardía, (personas mayores de 30 años). Esta mutación se había informado previamente en una familia marroquí,6,7 con un fenotipo similar, lo que sugiere una posible relación fenotipo/ genotipo. En 2019, Hughes y cols. analizaron 10 casos de una familia de Nueva Zelanda (la mitad eran asintomáticos), encontrando la mutación R218H en el gen TGFB1. 8 En Colombia, Vega-Caicedo y su equipo reportaron un paciente de 11 años con hallazgos radiológicos y clínicos sugestivos de la enfermedad, con una fractura patológica subtrocantérica como complicación.9 También, Restrepo y cols. presentaron el caso de una mujer de 54 años con ECE, quien solamente tenía compromiso tibial, sin otra sintomatología;4 sin embargo, en estos dos estudios no se describen las variantes genéticas. La bioinformática es una disciplina que tiene como objetivo la aplicación de tecnologías computacionales y estadísticas para la gestión de datos biológicos. Ha permitido comprender los fundamentos de las enfermedades, especialmente en el campo de la genética, constituyéndose en la principal herramienta de análisis de datos masivos que puede ser aplicada en la clínica.10 Una de las tecnologías más utilizadas en la actualidad es la secuenciación de próxima generación (NGS). Por medio de esta técnica contribuyen a la consejería genética. El tratamiento para la ECE consiste en el empleo de glucocorticoides que limitan el aumento de la formación ósea, al disminuir la masa ósea mediante la apoptosis de osteoblastos, proliferación de osteoclastos y disminución de la absorción de calcio. Otros medicamentos son bifosfonatos y antiinflamatorios no esteroideos.11 Los diagnósticos diferenciales de la ECE son displasia craneodiafisaria, síndrome de Kenny-Caffey, enfermedad de Paget juvenil, displasia hematodiafisaria de Ghosal, osteoesclerosis autosómica dominante de tipo Worth, esclerosteosis y la hiperostosis cortical. Este estudio tiene como objetivo describir clínica y molecularmente una lactante colombiana con ECE; buscando contribuir al reconocimiento temprano, entendimiento y diagnóstico de esta condición.
Lina Johanna Moreno-Giraldo,* Stephany Ramírez-Ramírez,‡ Daniela Arturo-Terranova,‡ José María Satizábal-Soto§,+
* Universidad Santiago de Cali, Universidad Libre, Postgrado en Ciencias Biomédicas-Genética Médica Universidad del Valle;
‡ Universidad del Valle, Cali;
§ Énfasis Genética Médica, Universidad Santiago de Cali, Postgrado en Ciencias Biomédicas. Genética Médica Universidad del Valle.
Grupo de Investigación Enfermedades Congénitas del Metabolismo, Cali, Colombia.
Para descargar la investigación completa haga clik a continuación:
