La edición del genoma tiene el potencial para corregir selectiva y específicamente mutaciones de la línea germinal. Recientes publicaciones han mostrado el avance para reparar una alteración heterocigótica del gen MYBPC3 en embriones humanos mediante el método CRISPR-Cas9, que se respalda en la precisión y alta eficiencia de la activación de una respuesta endógena de reparación del ADN. Los quiebres inducidos en la doble hebra del ADN en el alelo paterno mutante fueron sorpresiva y predominantemente reparados usando el gen materno silvestre homólogo como templado, en lugar de una plantilla de ADN sintético introducido por los investigadores. Utilizando el método, se logró evitar el mosaicismo durante la división embrionaria y se alcanzó un alto rendimiento de embriones homocigotos portadores del gen silvestre sin evidencia de mutaciones fuera de objetivo. La eficacia, precisión y seguridad de este enfoque sugieren que tiene el valor para ser utilizado en la corrección de mutaciones hereditarias en embriones humanos complementando el diagnóstico genético preimplantacional. Sin embargo, aún queda mucho por considerar antes de las aplicaciones clínicas, incluyendo la reproducibilidad de la técnica con otras mutaciones heterocigotas.
Reparación silvestre
La capacidad de editar selectivamente regiones del genoma utilizando una técnica conocida como CRISPR-Cas ha transformado muchas áreas de la investigación biológica. Estos avances han planteado la interrogante de si esta técnica se utilizará en el futuro para tratar o prevenir enfermedades. Los ensayos clínicos que han usado este método para modificar células humanas ya están en marcha, por ejemplo se han probado células inmunitarias editadas para tratar el cáncer.
Actualmente existe un debate en curso sobre el uso potencial de CRISPR-Cas para modificar el genoma de un individuo, tema que plantea muchos cuestionamientos éticos y reglamentarios. Sin embargo si se llegase a implementar ¿qué otras investigaciones extra científicas debiesen ser necesarias para llegar a aplicarse en la clínica? En un reciente artículo Hong Ma y colaboradores reportaron el uso de CRISPR-Cas para reparar una alteración genética asociada con la enfermedad cardíaca, en un estudio de embriones humanos cultivados in vitro. Los autores analizaron minuciosamente los embriones modificados, demostrando que algunos de los obstáculos técnicos asociados a menudo con el uso de esa tecnología de edición del genoma podrían ser superados.
La condición conocida como cardiomiopatía hipertrófica es una enfermedad cardíaca hereditaria. Puede ser causada por mutaciones en muchos genes diferentes, incluyendo el gen de la proteína C de unión a miosina cardíaca (MYBPC3). Este gen codifica una proteína que contribuye al mantenimiento estructural del músculo cardíaco y a la regulación de su contracción y relajación. La presencia de una copia mutante de MYBPC3 causa síntomas que generalmente se manifiestan como insuficiencia cardíaca. Aunque los tratamientos existentes pueden disminuir los síntomas, no hay manera de hacer frente a la causa genética subyacente en un paciente. Hong Ma y sus colegas investigaron el uso de la edición génica para corregir esta mutación.
Una opción para prevenir la heredabilidad de algunas mutaciones asociadas a la condición es utilizar pruebas genéticas durante la fecundación in vitro (FIV) para superar la fertilidad. Esto permite la selección de embriones que no contienen la mutación específica. Si uno de los padres que participan en el tratamiento de FIV tuviera una copia mutante de MYBPC3, el 50% de los embriones fecundados heredarían la enfermedad. Los autores propusieron un escenario hipotético en el que su enfoque podría permitir que un individuo con cardiomiopatía hipertrófica aumente el porcentaje de embriones disponibles para la implantación de FIV que no heredasen la enfermedad.
En los últimos años, CRISPR-Cas ha sido desarrollado para editar de manera eficiente y precisa el genoma humano. Aunque este método ha sido ampliamente adoptado en sistemas de cultivo de células de mamíferos y modelos de embriones animales, tan sólo tres estudios publicados reportan el uso de esta técnica en embriones humanos.
