Los efectos de una mutación genética causante de enfermedad pueden diferir entre individuos debido a diferencias genéticas o a los diferentes entornos en que se encuentran las personas. Por ejemplo, cientos de mutaciones pueden causar anemia de Fanconi, una deficiencia de células sanguíneas que predispone al cáncer. Sin embargo, el ser portador de la mutación es un muy pobre predictor de si desarrollará la versión leve o grave de la patología. La comprensión sobre cómo el contexto altera los resultados de esta manera se encuentra en el epicentro de la medicina personalizada. Dos recientes estudios (Cell 168, 856–866 (2017); Nature Struct. Mol. Biol. 24, 234–242 2017) proporcionan mecanismos convincentes por los cuales la proteína de choque térmico 90 (HSP90) altera los resultados relacionados con las diferencias genéticas. Sin embargo, sigue siendo desconocido si HSP90 influye en las consecuencias de las mutaciones en humanos, lo que podría modificar el curso clínico de las enfermedades genéticas.
Proteína de choque
HSP90 es una chaperona molecular que mantiene la integridad estructural de la las proteínas de señalización celular. Los experimentos en moscas de la fruta hace casi 20 años atrás mostraron que la alteración de la función de HSP90 genera diversos resultados que son específicos de cada cepa, entre ellos defectos de los ojos en una cepa y alteraciones en las alas en otra cepa. Estudios posteriores en otros animales, plantas y hongos dieron resultados similares, lo que apoya la idea de que HSP90 modula las consecuencias de la variación genética en muchas especies, probablemente incluyendo a humanos. Pero cómo funciona exactamente este mecanismo de HSP90 ha sido objeto de especulaciones y debates.
En el primero de los estudios, Karras y colegas (Cell. 2017 Feb 23;168(5):856-866) demostraron que HSP90 altera los efectos de las mutaciones genéticas en humanos mediante la interacción directa con proteínas mutantes. Los autores estudiaron las mutaciones en FANCA, el gen comúnmente mutado en personas que tienen anemia de Fanconi. Las células de estos pacientes son generalmente hipersensibles al daño inducido al ADN por el agente mitomicina C. Debido a que la proteína FANCA participa en la reparación del daño al material genético, mitomicina C se puede utilizar para diagnosticar la anemia de Fanconi y para medir cómo una mutación interrumpe la función celular.
Karras y sus colegas encontraron que las proteínas FANCA mutantes muestran una mayor asociación con HSP90 en comparación a otras proteínas, y que, en general, estas proteínas mutantes se vinculaban con una alteración menos grave de la función celular. La inhibición de HSP90 aumentó la susceptibilidad a mitomicina C por parte de las células que producen mutantes FANCA, confirmando un mecanismo propuesto previamente acerca de HSP90. Conforme a esta hipótesis, la chaperona estabiliza las proteínas defectuosas, permitiendo su plegamiento en una conformación normal que les permite funcionar parcialmente. Notablemente, el efecto de la inhibición de HSP90 en la sensibilidad a mitomicina C podría ser imitado por un incremento de la temperatura - un estresor ambiental que afecta la función de HSP90 y que podría ser experimentado si un paciente tiene fiebre. Por lo tanto, la capacidad de FANCA de interactuar con HSP90 puede influir en el curso de la enfermedad, y depende de un contexto genético y ambiental.
